新蓝海：“mRNA疫苗”之战，莫德纳“输给”辉瑞，背后原因一言难尽
文章来源：贤集网发布日期：2022-03-02浏览次数：122 mRNA新冠疫苗之战，大的考验是供应链，因此莫德纳输给辉瑞，并不让人意外。谁才是2021年mRNA新冠疫苗的大赢家？现在，莫德纳（Moderna）给出了答案：是对手辉瑞（PFE.US）。2月24日，莫德纳（MRNA.US）2021年年报发布，全年mRNA新冠疫苗Spikevax的销售额为177亿美元，售出疫苗8.07亿剂。远不及辉瑞-拜恩泰科（Pfizer-BioNTech）的新冠疫苗Comirnaty的成绩：生产30亿剂（交付26亿剂），销售额367.81亿美元。2020年全球新冠疫情爆发时，莫德纳不仅市值远高于拜恩泰科，而且拥有全球进入临床试验的mRNA新冠疫苗……那时的一切都很美好。为什么如今这家明星公司还是输给了对手？从1961年人类发现mRNA，到2021年开始大规模制造mRNA疫苗，人类逐步完善了mRNA疫苗的理论与实验，并形成了复杂的专利网。相关数据显示，拥有多专利的是德国生物科技公司CureVac，其次才是莫德纳和拜恩泰科。但真正让mRNA疫苗大放异彩的还是后两家公司。2020年以前，莫德纳的老板是媒体常客，拜恩泰科则异常低调。这家德国生物科技公司自成立后，就一直闷头做研究、发论文。新冠疫情爆发后，莫德纳变得低调，拜恩泰科则在2020年4月宣布，与辉瑞达成合作研发mRNA新冠疫苗，并获得辉瑞1.85亿美元的预付款（含约 1.13 亿美元的股权投资）。并有资格获得未来高达 5.63 亿美元的里程碑付款，潜在总对价为 7.48 亿美元。此后，关于拜恩泰科mRNA疫苗的故事，话事人都成了辉瑞。事后，尽管有美国官员认为这是“美国制药史上大的营销政变”，但如果不与“宇宙药厂”辉瑞合作，拜恩泰科的疫苗绝无可能超越莫德纳。辉瑞在供应链领域的压倒性优势，则是直观的证明。新蓝海：mRNA疫苗据安信国际的研报显示，根据OurWorldinData统计，目前全球共接种104.2亿剂新冠疫苗，且大约61.9%的人口至少接种一剂新冠疫苗。其中，阿联酋接种率高，达99%，中国接种率排世界前列，为88%。截至2月18日，中国累计接种疫苗量达30.76亿剂次，至少接种一剂的人数约12.7亿人，完成全程接种的人数为12.3亿人。随着疫情的不断变化，优化疫苗接种方式，加强疫苗保护作用，是当下防控任务的重中之重。分析指出，相比于初次免疫接种，序贯接种对于疫苗选择有更高的要求。因此疫苗安全性就显得尤为重要。公开资料显示，若以康希诺的腺病毒载体新冠疫苗克威莎作为混打加强针，其针对原始毒株的中和抗体水平是重组蛋白疫苗序贯加强的7倍；针对奥密克戎突变株，采用克威莎的加强免疫，中和抗体水平是灭活疫苗同源加强的6倍，是重组蛋白疫苗序贯加强的3倍。而智飞生物的成绩单也同样让人眼前一亮，根据公司官网，智飞生物的重组蛋白亚单位疫苗作为灭活疫苗的加强针，安全有效，并可产生更高的中和抗体。研究结果表明，智克威得作为灭活疫苗的加强针，对奥密克戎突变株同样有更高的中和抗体滴度，显示其是一种非常好的候选加强针。随着智飞和康希诺在序贯方案中的胜出，同样是异源技术的mRNA疫苗也备受关注，据悉，mRNA疫苗和传统疫苗大的不同是，它是由化学方法制成的。和生物合成的传统疫苗不同，要制备mRNA疫苗，根本不需要“收集和纯化蛋白”等一系列费时的实验操作，只要用化学方法制备出和病毒体一样的mRNA结构就可以，而且在作用机制上，mRNA疫苗也可以做到自我复制，引导细胞自己产生特定的蛋白发挥效果。由于概念火爆，mRNA疫苗似乎成为了一片蓝海。天风证券在研报指出，第三针的加强针市场，各企业竞争将会加剧。据统计，全球已经有多家企业开始进行mRNA疫苗的研发，其中比较领先的是Moderna、BioNTech、CureVac这3家公司。美疾控中心专家：辉瑞和莫德纳新冠疫苗优于强生据美国侨报报道，去年年底，美国疾病控制与预防中心（CDC）旗下的独立免疫实践咨询委员会以15比0的表决结果，一致认定辉瑞和莫德纳所生产的mRNA新冠疫苗在安全性和有效性方面均优于强生公司生产的新冠疫苗。CDC专家组当天就强生疫苗所引发的罕见血栓问题进行了讨论。新数据显示，自强生疫苗获得紧急使用授权以来，CDC已在全美记录了54起因接种强生疫苗所引发的血栓入院治疗病例，其中9人死亡（7名女性和2名男性）；而辉瑞和莫德纳疫苗则没有类似的副作用。此外，专家组还对三种疫苗的防护效果进行了对比，并认定“辉瑞和莫德纳疫苗可以提供比强生疫苗更强大的保护力”。专家组终的表决结果，支持“将辉瑞和莫德纳疫苗作为成年人接种的”，但该建议并没有禁止使用强生疫苗。此前，强生疫苗因仅需施打一针而受到很多年轻人的欢迎，但在血栓风险曝出后不久，卫生部门于今年年初叫停了强生疫苗的接种工作。今年4月，卫生部门经过研判后认定强生疫苗的好处大于潜在风险，并恢复了强生疫苗的接种。截至目前，全美超过2亿完全接种疫苗者中有约1600万人选择的是强生疫苗。根据规定，独立专家组的建议仍需经过CDC主任瓦伦斯基（Rochelle Walensky）的签署才能生效。强生公司的发言人则在当天回应称，该公司致力于了解并上报所有已知的风险，包括由疫苗引发的血栓病例，同时将继续支持对这一罕见副作用的研究。全球化供应链竞争在mRNA新冠疫苗进入大规模生产后，终于迎来严峻的考验——因为全球疫苗需求基数大。加上疫情持续反扑，导致mRNA新冠疫苗的生产供应链遭遇了原料、生产组件、周边物料（包括包装mRNA原料的一次性生物反应器、罐装疫苗的中硼硅玻璃瓶）和生产人员的短缺。两家公司选择的生产模式，决定了它们的不同命运。拜恩泰科背靠辉瑞好乘凉，莫德纳使用分包模式，找CDMO代工，模式更保守，效果也更差。由于专利、供应链等条件限制，导致莫德纳在制造过程中受到诸多环节拖累。而这一切，都要从脂质纳米颗粒（LNPs）说起。一、用现有技术vs从零制造设备。脂质纳米颗粒是制造mRNA疫苗的重要成分，其作用在于保护mRNA不被免疫系统识别和攻击，并将mRNA送进细胞内。它包括四种成分（胆固醇、磷脂酰胆碱、可电离的阳离子脂质和聚乙二醇化磷脂）。其中可电离阳离子脂质初专利归阿奎塔斯（Acuitas Therapeutics）所有。辉瑞-拜恩泰科选择购买非授权，并从 Croda International采购四种原料；莫德纳从德国的Corden Pharma采购四种原料。不过，为绕开LNP专利，莫德纳研发了名为Lipid SM-102的自有专利阳离子脂质（尽管该专利与 Arbutus Biopharma公司还存在争议[7] ）。但脂质纳米颗粒在包裹mRNA时，要使用到“冲击射流混合技术”（impingement jet mixing），将脂质纳米颗粒与mRNA混合，形成mRNA疫苗。该技术原理是：将各种脂质溶解在乙醇中，mRNA溶于酸性水缓冲液中，通过Y形入口快速混合，先稀释乙醇，脂质的溶解度降低，在混合溶液中逐渐析出凝固并形成脂质纳米粒，同时高效包载mRNA。再经缓冲液膜包超滤或透析除去残留的乙醇，中和缓冲液的pH值。图片图源：小桔灯网在欧洲，辉瑞-拜恩泰科直接找德国一家名为Knauer公司代工。在美国，拜登政府直接动用《国防生产法》（Defense Production Act，DPA），让辉瑞快速采购到过滤乙醇的设备，莫德纳由于使用了自研的阳离子脂质，导致需要特别的设备，只能从零开始制造，而这是拖延其量产进度的环节之一。如果说脂质纳米颗粒的制造流程是莫德纳的第一重障碍，那么，对产业链把控能力偏弱，导致产量和交付量进一步下降，则是莫德纳大的痛。二、全产业链控制vs问题百出的代工。为了规避某些贸易保护主义政策（比如美国疫情期间很少将原料出口境外），辉瑞-拜恩泰科、莫德纳纷纷在美国和欧洲建立了独立供应链和产线。辉瑞毕竟是实力雄厚的“宇宙药厂”：在新冠疫情之前，就因生产13价肺炎球菌结合疫苗而成为全球“疫苗”，顺带成了全球大的无菌供应商之一。产业链信息显示，辉瑞在mRNA疫苗全产业链都有生产线，具有稳定的产业把控能力，加上拜恩泰科收购另一个跨国巨头诺华的制药厂，可以保证其产业链不会因一家公司意外而断裂。辉瑞-拜恩泰科制造mRNA新冠疫苗重要环节的产线分布情况图片资料：皮尔森国际经济研究所，制表：果壳硬科技莫德纳只涉足原料药生产，其余环节或者采购，或者外包给全球三大CDMO龙沙（Lonza）、康泰伦特（Catalent）、赛默飞世尔（Thermo Fisher Scientific）为代表的代工机构。因此，只要有一家关键代工厂掉链子，莫德纳的产品供应就会出问题。莫德纳制造mRNA新冠疫苗重要环节的产线分布情况图片资料：皮尔森国际经济研究所，制表：果壳硬科技2021年，莫德纳遭遇“墨菲效应”：代工厂龙沙人手不足，莫德纳出货遇阻。由于疫情持续，加上莫德纳合作方龙沙对疫苗需求预估不足（初只招了70人），导致才进入2021年第二季度，龙沙（Lonza）的欧洲工厂一直招不到足够的疫苗工人生产，为了再凑100名员工，它不得不多方求援。除了从本公司的其它产线调集工人，龙沙还请求瑞士政府放宽入境要求，甚至打算向另一大疫苗巨头葛兰素史克求助。但葛兰素史克当时不仅在自研新冠疫苗，还给诺瓦瓦克斯（Novavax）和Curevac生产疫苗，自己还在因为疫苗工人不足而挠头……后，无奈的龙沙找到路透社刊文求助。实际上，供应链和人手不足是2021年疫苗行业的普遍现象，包括莫德纳在内的多家疫苗公司都因此陷入窘境。人手不足减缓了龙沙的生产进度，进而使莫德纳疫苗在2021年4月就开始出现交付延误，莫德纳CEO班塞尔甚至在公开场合毫不掩饰地抱怨。莫德纳的疫苗交付延误，在2021年第三季度达到新高。供应链糟糕到莫德纳官方也没了信心，并在2021年第三季度财报公告中将全年疫苗交付量调低至7亿~8亿剂，营收调低至为150亿美元~180亿美元。而一个季度之前，莫德纳还乐观地预计，全年交付8亿~10亿剂，营收200亿美元。由于莫德纳在2021年第三季度财报中直接披露了供应链问题，并调低全年营收期望值，导致其股价在次日直接暴跌14%，市值蒸发超190亿美元。然而供应链的各种不足和延误，和辉瑞无关，在2021年第一季度末，辉瑞-拜恩泰科甚至将全年mRNA新冠疫苗的产能上调至25亿剂。供应链只是莫德纳的显性问题，更深层的不足，可能要回溯得更早——现在请我们思考一个问题：前文所述的mRNA疫苗制造环节，同样是“曲速行动”照顾的公司，为什么拜登政府直接动用《国防生产法》特别照顾辉瑞，让它能快速采购到生产mRNA的关键设备？这得从辉瑞的政治光谱讲起。走钢丝：辉瑞政治加速器美国制药巨头的政治取向，背后是美国两党相争的投射，辉瑞也不例外。美国大公司的政治取向取决于产业政策，不同的政党主张各异：民主党主张全民医保，因此需要降低医疗费用，约束制药公司，而共和党则反对全民医保，总体有利于制药公司。因此，辉瑞、默沙东、诺华、葛兰素史克等医药巨头在进行政治捐款时，总体更偏向共和党。再来看辉瑞。从1990年开始，辉瑞每两年公布一次政治捐献数据。历数17次双年报告，辉瑞有11次更偏共和党，而只有6次更偏民主党。2014~2018年，辉瑞一直支持共和党。但到了2018年，因为美国制药巨头纷纷提高药价，气得时任总统特朗普发了一条推特大骂：“辉瑞和其他公司应该为他们无缘无故提高药品价格感到羞耻。”，此后，辉瑞2019~2020年的政治捐款，明显转向支持民主党。1990~2022年，辉瑞给两党的政治捐款数据图片图源：OpenSecrets而民主党总统拜登与辉瑞的渊源，则可追溯得更久远。其中将二者联系起来的关键人物是格雷格·西蒙（Greg Simon）。格雷格·西蒙是游走于政商两界的活跃分子。1993~1997年，他担任美国副总统戈尔的首席国内政策顾问，此后成立游说公司“西蒙战略”（Simon Strategies）。2000年短暂担任过戈尔竞选总统团队的顾问（后来戈尔在竞选中以极微弱优势输给了小布什），2008年，为奥巴马-拜登过渡时期的卫生和公共服务审查小组主任。2009~2012年重回商界，他出任辉瑞全球政策与患者关系副总裁，2016年再入政界，他是时任副总统的拜登的“癌症登月计划”执行主任。得益于西蒙这个政商界“旋转门”，辉瑞和拜登情好日密。在拜登当选总统后的就任典礼上，辉瑞慷慨捐资100万美元（莫德纳2021年一整年的游说金额也不过55万美元）。而拜登也投桃报李，给辉瑞的面子和里子都没落下。比如，给辉瑞更多的政策倾斜。从2020年8月“曲速行动”计划（Operation Warp Speed，OWS）实施后，疫苗、制药等供应链上的关键公司，会受到《国防生产法》的特殊关照，确保重点公司在生产时，可优先获得重要供应和关键器械零部件。这些重点公司共有18家，其中就包括辉瑞、莫德纳、阿斯利康、诺瓦瓦克斯、赛诺菲等疫苗公司。2020年初夏，美国政府与辉瑞谈判采购mRNA新冠疫苗，辉瑞CEO亲自上阵，与监管机构和白宫谈判，其疫苗初要价100美元/剂，200美元/疗程。英国《金融时报》援引前政府官员的消息称，参与谈判的“曲速行动”负责人蒙塞夫·斯拉维（Moncef Slaoui）对该价格表示震惊，同时警告这是试图借新冠大流行发财。虽然终成交价定为19.5美元/剂，但价格依然高于强生和阿斯利康的腺病毒载体疫苗。不独对美国，辉瑞在与各国政府谈判疫苗合同时，都表现出异乎寻常的强势。PublicCitizens列出了9个国家的谈判资料援引公共公民获得药物计划（Public Citizen’s Access to Medicines program）主任彼得·梅巴杜克（Peter Maybarduk）的表态称，辉瑞“利用其控制的稀缺疫苗，从那些别无选择的人们那里获得特权”，并抨击其“对主权国家的主导地位，对全球大流行应对措施，都构成了根本性挑战”。PublicCitizens列出的9国谈判条款的版本时间，从2020年7月一直持续到2021年3月，辉瑞的强势如斯，拜登不可能不知情。但在2021年1月，拜登上台后，依然第一时间通过政策倾斜，扩大了对辉瑞的优先评级。此举使辉瑞可以在供应链上有更大优势，这包括：优先获得脂质纳米颗粒（LNP），优先获得灌装泵和切向流过滤撬装等关键设备部件。美国官方发言人也毫不掩饰地表示：“我们的第一个行动是为辉瑞提供更多的设备和物资，使他们能够提高产量和提供更多的疫苗。”拜登还特地赶到辉瑞的卡拉马祖（Kalamazoo）疫苗生产线参观，在现场讲话中，对辉瑞CEO阿尔伯特·博拉（Albert Bourla）赞誉有加。为表亲密，半年后拜登在公开场合将博拉称为“乐于助人的好朋友”，2021年末，拜登在接种辉瑞加强针时，也通过视频进行直播。不仅获得民主党的特殊照顾，民众也普遍认同辉瑞。由于强生、阿斯利康的疫苗出现不良反应，导致各国政府信任度不够，两家公司疫苗产量下降，而莫德纳交付又跟不上，真正不掉链子的只有辉瑞。在不少美国人的认知中，辉瑞-拜恩泰科的新冠疫苗几乎就等于新冠疫苗本身。接种了新冠疫苗的美国人，包括前总统特朗普，如果接种了疫苗，会说“I got the Pfizer”。凭借mRNA新冠疫苗重回“疫苗”的宝座，辉瑞除了慧眼识金，及时与拜恩泰科达成合作，也自有其深厚手段。相比之下，原本就没有获得拜登政府特殊照顾的莫德纳，从研发阶段就显得有点“愣头青”。mRNA疫苗之战：莫德纳为何输给了辉瑞？阿尔法工场研究院 2022-03-01 07:10以下文章来源于果壳硬科技 ，作者李拓图片图片作者 | 李拓来源 | 果壳硬科技图片 mRNA新冠疫苗之战，大的考验是供应链，因此莫德纳输给辉瑞，并不让人意外。谁才是2021年mRNA新冠疫苗的大赢家？现在，莫德纳（Moderna）给出了答案：是对手辉瑞（PFE.US）。2月24日，莫德纳（MRNA.US）2021年年报发布，全年mRNA新冠疫苗Spikevax的销售额为177亿美元，售出疫苗8.07亿剂。远不及辉瑞-拜恩泰科（Pfizer-BioNTech）的新冠疫苗Comirnaty的成绩：生产30亿剂（交付26亿剂），销售额367.81亿美元。2020年全球新冠疫情爆发时，莫德纳不仅市值远高于拜恩泰科，而且拥有全球进入临床试验的mRNA新冠疫苗……那时的一切都很美好。为什么如今这家明星公司还是输给了对手？从1961年人类发现mRNA，到2021年开始大规模制造mRNA疫苗，人类逐步完善了mRNA疫苗的理论与实验，并形成了复杂的专利网。相关数据显示，拥有多专利的是德国生物科技公司CureVac，其次才是莫德纳和拜恩泰科。但真正让mRNA疫苗大放异彩的还是后两家公司。2020年以前，莫德纳的老板是媒体常客，拜恩泰科则异常低调。这家德国生物科技公司自成立后，就一直闷头做研究、发论文。新冠疫情爆发后，莫德纳变得低调，拜恩泰科则在2020年4月宣布，与辉瑞达成合作研发mRNA新冠疫苗，并获得辉瑞1.85亿美元的预付款（含约 1.13 亿美元的股权投资）。并有资格获得未来高达 5.63 亿美元的里程碑付款，潜在总对价为 7.48 亿美元。此后，关于拜恩泰科mRNA疫苗的故事，话事人都成了辉瑞。事后，尽管有美国官员认为这是“美国制药史上大的营销政变”，但如果不与“宇宙药厂”辉瑞合作，拜恩泰科的疫苗绝无可能超越莫德纳。辉瑞在供应链领域的压倒性优势，则是直观的证明。图片mRNA疫苗：全球化供应链竞争在mRNA新冠疫苗进入大规模生产后，终于迎来严峻的考验——因为全球疫苗需求基数大。加上疫情持续反扑，导致mRNA新冠疫苗的生产供应链遭遇了原料、生产组件、周边物料（包括包装mRNA原料的一次性生物反应器、罐装疫苗的中硼硅玻璃瓶）和生产人员的短缺。两家公司选择的生产模式，决定了它们的不同命运。拜恩泰科背靠辉瑞好乘凉，莫德纳使用分包模式，找CDMO代工，模式更保守，效果也更差。由于专利、供应链等条件限制，导致莫德纳在制造过程中受到诸多环节拖累。而这一切，都要从脂质纳米颗粒（LNPs）说起。一、用现有技术vs从零制造设备。脂质纳米颗粒是制造mRNA疫苗的重要成分，其作用在于保护mRNA不被免疫系统识别和攻击，并将mRNA送进细胞内。它包括四种成分（胆固醇、磷脂酰胆碱、可电离的阳离子脂质和聚乙二醇化磷脂）。其中可电离阳离子脂质初专利归阿奎塔斯（Acuitas Therapeutics）所有。辉瑞-拜恩泰科选择购买非授权，并从 Croda International采购四种原料；莫德纳从德国的Corden Pharma采购四种原料。不过，为绕开LNP专利，莫德纳研发了名为Lipid SM-102的自有专利阳离子脂质（尽管该专利与 Arbutus Biopharma公司还存在争议[7] ）。辉瑞-拜恩泰科、莫德纳疫苗简单成分表图片资料：Jonasneubert.com，制表：果壳硬科技但脂质纳米颗粒在包裹mRNA时，要使用到“冲击射流混合技术”（impingement jet mixing），将脂质纳米颗粒与mRNA混合，形成mRNA疫苗。该技术原理是：将各种脂质溶解在乙醇中，mRNA溶于酸性水缓冲液中，通过Y形入口快速混合，先稀释乙醇，脂质的溶解度降低，在混合溶液中逐渐析出凝固并形成脂质纳米粒，同时高效包载mRNA。再经缓冲液膜包超滤或透析除去残留的乙醇，中和缓冲液的pH值。图片图源：小桔灯网在欧洲，辉瑞-拜恩泰科直接找德国一家名为Knauer公司代工。在美国，拜登政府直接动用《国防生产法》（Defense Production Act，DPA），让辉瑞快速采购到过滤乙醇的设备，莫德纳由于使用了自研的阳离子脂质，导致需要特别的设备，只能从零开始制造，而这是拖延其量产进度的环节之一。如果说脂质纳米颗粒的制造流程是莫德纳的第一重障碍，那么，对产业链把控能力偏弱，导致产量和交付量进一步下降，则是莫德纳大的痛。二、全产业链控制vs问题百出的代工。为了规避某些贸易保护主义政策（比如美国疫情期间很少将原料出口境外），辉瑞-拜恩泰科、莫德纳纷纷在美国和欧洲建立了独立供应链和产线。辉瑞毕竟是实力雄厚的“宇宙药厂”：在新冠疫情之前，就因生产13价肺炎球菌结合疫苗而成为全球“疫苗”，顺带成了全球大的无菌供应商之一。产业链信息显示，辉瑞在mRNA疫苗全产业链都有生产线，具有稳定的产业把控能力，加上拜恩泰科收购另一个跨国巨头诺华的制药厂，可以保证其产业链不会因一家公司意外而断裂。辉瑞-拜恩泰科制造mRNA新冠疫苗重要环节的产线分布情况图片资料：皮尔森国际经济研究所，制表：果壳硬科技莫德纳只涉足原料药生产，其余环节或者采购，或者外包给全球三大CDMO龙沙（Lonza）、康泰伦特（Catalent）、赛默飞世尔（Thermo Fisher Scientific）为代表的代工机构。因此，只要有一家关键代工厂掉链子，莫德纳的产品供应就会出问题。莫德纳制造mRNA新冠疫苗重要环节的产线分布情况图片资料：皮尔森国际经济研究所，制表：果壳硬科技2021年，莫德纳遭遇“墨菲效应”：代工厂龙沙人手不足，莫德纳出货遇阻。由于疫情持续，加上莫德纳合作方龙沙对疫苗需求预估不足（初只招了70人），导致才进入2021年第二季度，龙沙（Lonza）的欧洲工厂一直招不到足够的疫苗工人生产，为了再凑100名员工，它不得不多方求援。除了从本公司的其它产线调集工人，龙沙还请求瑞士政府放宽入境要求，甚至打算向另一大疫苗巨头葛兰素史克求助。但葛兰素史克当时不仅在自研新冠疫苗，还给诺瓦瓦克斯（Novavax）和Curevac生产疫苗，自己还在因为疫苗工人不足而挠头……后，无奈的龙沙找到路透社刊文求助。 
