人工“星形胶质细胞”揭示神经发育性疾病形成过程

 当科技的进步让医生们可以从患者身上取出一部分肿瘤细胞，并成功的将它在培养皿中进行培养和实验后，整个肿瘤学领域都大大的跨越了一步。而这正是美国斯坦福大学的神经科学家 Sergiu Paca 想要在精神病学领域重现的一幕。
然而，在实验室培养人类大脑细胞的难度要比肿瘤难很多。毕竟，医生不可能像肿瘤一样，从一个健康人的大脑上切一点皮质下来。所以，科学家们需要采取一些灵活的创新手段。
所以，Paca 与他的同事们选择了使用干细胞来培养人脑细胞，并且成功的在实验室中培养出了直径大约有 4 毫米的“大脑小球”。在正确的化学物质的催发下，这些“小球”可以成功的生长成神经元和其他类型的大脑细胞，并且在几周到几个月内慢慢形成与真实人类大脑中的一些区域十分相似的结构。

图 | 人类大脑皮质的“迷你大脑”模型切片在显微镜下的成像：蓝色的为神经元，红色的为星形胶质细胞，斯坦福大学 PACA 实验室
当然，它们还是有些不同的，比如缺乏血管和免疫细胞。不过，该结果已经令研究人员十分兴奋。因为这简单的一步很有可能为医学界打开大脑的基本研究，疾病模型，以及个人化医药进一步发展的大门。
为了这一步，包括 Paca 在内的科学家们整整花了 5 年的时间，才让这些名为脑类器官的“大脑小球”达到类似人脑的结构。而正是这种类似，让科学家们实现了多种模拟人脑的手段。比如在 8 月初，就曾有研究人员发明出一种全新的方式来形成人工前脑结构，可以让中间神经元像在真实的人脑中一样，从一个区域移动到另外一个区域。
成中的期，即首三个月。但研究显示，自闭症和妄想症等神经发育性疾病的形成却是在人脑发育的第二期和第三期，甚至人类出生之后才开始的。由于在细胞级别，人脑在这极大的时间跨度之内的变化是翻天覆地的。所以，早期脑类器官的研究价值受到了极大的限制。
而这个“培养长度”问题正是 Paca 的团队在《神经元》文刊上发表的研究成果所解决的。Paca 的团队所培养的脑类器官已经存活接近两年了。这不但打破了类脑器官的存活记录，也让它在实验室培养人类细胞的存活时间榜上有名。为了证明他们成果的价值，他们选择了把这些“长寿”的脑类器官培养成一种由于成长缓慢和难以分析，而很少有人研究的脑细胞：星形胶质细胞（Astrocytes）。
星形胶质细胞是人脑中非神经元细胞，即胶质细胞中体积大的一种。这种星形细胞也是人脑内分部广泛的一类细胞：它是脑白质的主要成分，在脑灰质中也要比神经元的数量多很多。科学家们仅在近期才开始意识到星形胶质细胞在人脑中的多种重要功能：比如帮助神经元形成突触，以及在不需要这些突触的时候清理掉它们；与血管形成连接；在大脑受伤时进行及时探测。此外，星形胶质细胞在肌萎缩侧索硬化（ALS，俗称渐冻症）等神经退行性疾病的发展过程中也承担着一定的作用，而研究人员们也怀疑它与神经发育性疾病有着一定的关联。
两年前，Paca 选择了与他在斯坦福大学的同事 Ben Barres 进行合作，联手研究脑类器官能否揭晓星形胶质细胞形成过程的秘密。Barres 的实验室已经对星形胶质细胞和其他脑白质细胞进行了多年的研究，并且开始分辨人类胎儿与婴儿脑内的星形胶质细胞在形状上和基因表现上有何区别（该研究成果发布于 2016 年 1 月的《神经元》学刊）。而 Paca 则一直在研究如何延长脑类器官的生长和存活上限。在使用 Paca 的技术后，他们就可以研究长寿的脑类器官中是否会产生成熟的星形胶质细胞，并且与真生人脑中的星形胶质细胞的发展过程属于一致。
他们的研究结果展现出了惊人的相似之处。在脑类器官的首 5 个月成长中，星形胶质细胞十分活跃：以极快的速度分裂和消除神经元之间的突触——与人类胎儿的大脑一样。而在 9 个月后，脑类器官中的星形胶质细胞开始达到成熟阶段，并与 Barres 在人类婴儿脑中所观察到的细胞无差：它们开始表现出另一套基因，并开始转向支持性的功能，比如对周围的神经元提供钙信号，帮助它们成熟。
“神经元很简单，因为我们有办法从人类干细胞中培养出大量的神经元。星形胶质细胞则更复杂，”加州大学圣地亚哥分校的教授 Alysson Muotri 对此项研究结果评论道，“在此研究之前，我们从未知道仅需要等待，就可以得到成熟的星形胶质细胞”。Moutri 教授与此项研究并无关联。
Paca 与 Barres 团队的成果为研究人类大脑发育的过程照亮了许多新的机会。这种寿命超长的脑类器官不但可以作为研究星形胶质细胞的成长过程的模型，它们也可以作为一种研究对神经元和星形胶质细胞皆有关系的疾病的系统。
因此，Paca 与他的团队还在试图找出一种可以让脑类器官更快成熟的方式。毕竟，将一个细胞培养皿保持完美无瑕长达两年的时间，在长期来看是个无法持续的过程。而且对于疾病模拟来说，这种耗时也是没有使用价值的。毕竟，个人医药的终目的就是从患者的细胞中培养出他们个人的脑类器官，就像肿瘤学中的肿瘤类器官一样。而患者很难熬过长达数年的培养时间。
虽然如此，但 Paca 还是十分看好这种非入侵，个人化的类器官技术对于神经医学的潜力。他表示道：“如今，我们终于可以真正的询问，在胎儿大脑发育后期，究竟是什么导致了精神疾病的出现。”