深入解读免疫疗法的研究现状

免疫治疗是一种利用机体免疫系统来间接治疗人类疾病的新型生物疗法，近年来，科学家将这种方法广泛用于治疗多种人类疾病之中，比如癌症、阿尔兹海默病、HIV、病原菌感染等。但目前研究人员研究较多的还是癌症免疫疗法，癌症免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，其已有30多年历史，它治疗的是人体免疫系统而非直接针对肿瘤。此前Science杂志认为，癌症研究界在2013年经历巨变，因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力，在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。 目前免疫治疗大致有两种：种是免疫细胞疗法。简单说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内进行“战斗”。此类疗法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）等等。但是经过十数年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T这两种细胞治疗方法。
另一种是免疫检测点阻断剂药物。这些药物能使癌细胞周围削弱免疫系统的信号失效，使免疫细胞不被蒙蔽，继续攻击肿瘤细胞。如抗体阻断CTLA-4以及PD-1通路，能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。魏则西托香港朋友带回来的产生疗效的“靶向药”Keytruda正属于PD-1抗体药物，是被美国FDA批准的PD-1抗体药物。
免疫疗法近年来已成为医疗健康的热门领域之一，在2017年6月30日即将召开的“中国光谷”国际生物健康产业博览会上（生博会），主办方特地设置了“第六届中国国际免疫治疗创新论坛”， 此论坛将邀请50多位国内外知名专家学者、领先企业研发科学家，针对性地聚焦行业关注的热点问题与挑战，从临床前、临床、产业化三个角度出发，解析国内外相关免疫治疗政策，分享国内外新免疫治疗临床实例与数据，讨论各类免疫联合疗法的临床应用，分析国内外免疫治疗市场布局与竞争等。同时，此次免疫学大会也全面覆盖目前国内外针对肿瘤、自身性免疫疾病及慢性传染病的主流免疫治疗技术与药物，深入讨论免疫治疗的新靶点药物研发、临床开发与产业化解决办法等。
癌症免疫疗法

此前研究人员通过研究已经证实，抗蛋白PD-1和PD-L1抗体能够通过激活体内的T细胞来帮助抵抗癌症。PD-1是细胞表面上的一种蛋白受体，在保护身体免受过度活跃的免疫系统的破坏中发挥着重要的作用。T细胞学着检测和破坏受损的或病变的细胞，有时能够错误地攻击健康细胞。而且PD-1被认为是“免疫检查点”，能够抑制高度活跃的T细胞，因此它们更不可能攻击健康组织。
近日，发表在Nature杂志上的一篇研究报告中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员证实了上述疗法也能够以一种完全不同的方式抵抗癌症，即通过促进巨噬细胞来吞噬和摧毁癌细胞。文章的研究者Weissman表示，使用抗PD-1或PD-L1抗体是癌症免疫疗法取得的重大进展之一。尽管大多数研究人员接受一种观点：抗PD-1或PD-L1抗体通过促进T细胞攻击癌细胞发挥作用，但实际上在这项研究中，我们还发现了另外一种特殊的机制。
基于T细胞的免疫疗法在癌症患者的治疗上带来巨大的帮助，当然科学家们在针对血液癌症的初期试验中也已经取得了初步成功。然而，对于实体瘤的治疗来说目前仍然十分困难。2017年5月，发表于Nature杂志上的一项研究指出，IFN-gamma-T细胞分泌的一类信号分子能够切断肿瘤组织的血液供应，这对于实体瘤的治疗而言或许具有重要的意义。这篇文章中，研究者们培育了转基因小鼠，并将其作为肿瘤的研究模型，在这种小鼠模型中，研究者发现，IFNgamma能够造成肿瘤组织内部血管的收缩，进而降低其对肿瘤组织的氧气及营养物质的供应，终杀死肿瘤。
当然，如今尽管PD-1靶向药物已经取得了巨大成功，而且一些阻断PD-1通路的抗癌药物（免疫检查点抑制剂）如今也被FDA批准用来治疗黑色素瘤、肺癌等癌症，这些药物经常被描述为在功能障碍的T细胞表面上“松开制动器”，但是很多患者对这种药物并没有反应。近，来自美国埃默里大学医学院等机构的研究人员就通过研究证实，即便松开强加在PD-1上的制动器，这些肿瘤特异性的T细胞仍然需要“燃料”进行增殖和恢复有效的免疫反应。这种燃料来自基于CD28分子的共刺激。Suresh Ramalingam博士表示，我们的研究为评价CD28是否能够作为一种预测性生物标记物给癌症病人选择免疫检查点抑制剂奠定基础，而且也为开发出可能能够改善免疫检查点抑制剂疗效的组合疗法铺平道路。我们正在温希普癌症研究所开展临床研究以便在肺癌和其他癌症的病人体内验证我们的发现。
2016年，来自中国上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员就通过研究发，抑制胆固醇酯化能够增强CD8+ T细胞（杀伤性T细胞）的抗肿瘤活性；这种改善T细胞功能的新方法可能被用作当前癌症免疫疗法（如免疫检查点阻断）的补充。文章中，研究人员发现抑制胆固醇酯化酶ACAT1能够增加细胞质膜上的胆固醇水平，因而促进T细胞信号转导和杀伤过程。而ACAT1的一种小分子抑制剂阿伐麦布（avasimibe）已被用来治疗肿瘤模式小鼠体内的癌症，而且表现出良好的抗肿瘤效果。组合使用阿伐麦布和作为一种免疫检查点阻断药物的抗PD-1抗体表现出更好的抗肿瘤效果。这项研究开创癌症免疫疗法新领域，并且鉴定出ACAT1是一种大有希望的药物靶标。值得提及一下的是，在之前治疗动脉粥样硬化的临床试验中，阿伐麦布经测试具有良好的人类安全记录。因此，阿伐麦布可能是一种用于癌症免疫疗法的不错候选药物。
此前，刊登于国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自埃默里疫苗中心的科学家就通过研究发现，当被PD-1阻断制剂再次激活时，可以有效区分觉醒T细胞亚群的分子特性，研究者希望这项研究或可帮助优化靶向PD-1药物的疗法，同时研究人员对慢性病毒感染的小鼠进行研究，他们也发现了T细胞耗竭的系统及PD-1的免疫制动功能。在众多的癌症免疫疗法中有一种可以靶向作用CD40蛋白的抗体药物，蛋白质CD40是一种位于特定免疫细胞表面且可以激活免疫细胞发挥功能的特殊蛋白。来自洛克菲勒大学的研究人员Rony Dahan等人在Cancer Cell上发表了他们的新研究成果，他们认为，激活CD40的抗体在动物模型试验中表现出了巨大的潜力，在文章中，研究人员开发出了一种新型的小鼠模型，该模型就可以帮助研究者来评估CD40抗体药物的功效，当然相关的研究结果或许也适用于人类机体。未来利用研究人员开发的新型模型就可以帮助鉴别并且选择可以明显增强抗肿瘤活性的Fc工程化CD40抗体，后期研究人员还将进行更为深入的研究来对多种实体瘤进行候选抗体药物的临床试验。
当然，在癌症免疫疗法的研究上，科学家们还取得了其它重大突破，2016年5月，刊登在国际杂志Science上的一项研究报告中，来自荷兰癌症研究所等机构的科学家们就发现，利用他人的T细胞或许可以帮助抵抗癌症。文章中，研究者通过研究证实，将来自癌细胞的发生突变的DNA加入到来自健康供者的T细胞中能够让健康供者的T细胞产生免疫反应。在将来自这些供者T细胞的特定组分导入回到癌症病人的T细胞中后，研究人员能够让癌症病人自己的T细胞识别癌细胞。文章的研究者Johanna Olweus认为，他们的研究证实，将癌症免疫力外包给供者的原则是比较合理的。然而，在癌症病人能够受益于这一发现之前，还需开展更多的研究；因此，研究人员还需要找到发现更多新抗原数量的方法，目前他们正在研究高通量方法来鉴定T细胞能够识别的癌细胞表面上的新抗原和分离出对应的供者T细胞，不过证实我们能够获得来自健康人血液中的癌症特异性免疫力的这些结果已是非常大有希望的。
此外，研究人员在进行癌症免疫疗法的研究过程中还发现了多个新靶点，比如2017年1月刊登在国际杂志Science Signaling上的一篇研究报告中，来自美国麻省总医院的研究人员就通过研究发现，肿瘤坏死因子受体II（TNFR2）可能是免疫肿瘤学疗法（诱导病人免疫系统抵抗癌症）的一个重要靶点。TNFR2在很多类型的癌细胞和免疫抑制性的调节性T细胞中进行表达，而Treg细胞能够浸润到肿瘤中抑制免疫系统的活性。刊登在国际杂志Immunological Reviews上的研究报告中，来自美国西北大学的研究人员通过研究发现，靶向作用一种名为B7-H4的特殊分子或能帮助开发新型疗法增强机体免疫系统抵御癌症的能力，B7-H4分子能够阻断T细胞对癌细胞的杀灭能力。此前研究者Miller发现B7-H4分子能够帮助开发治疗多发性硬化症的新型疗法，而其它研究结果也相继表明，B7-H4分子在多种类型的肿瘤中都处于高表达的状态，而且B7-H4水平较高和癌症患者预后表现较差直接相关。 癌症转移是大多数癌症死亡的原因，长期以来，科学家们猜测癌症转移过程需要扩散性的癌细胞与它们扩散到的细胞环境之间的合作；这种细胞环境的一种关键组分是局部的免疫系统，该系统能够起着抵抗侵袭性癌细胞的作用。2016年8月25日，发表在Cell上的一项研究报告中，来自美国的研究人员在小鼠肺部内鉴定出一种抗癌免疫反应受到抑制的机制；研究者认为，通过基因或药物手段抑制免疫细胞的这种氧气检测能力就会阻止肺转移。
那么为何有时候免疫疗法仅对一些癌症患者有疗效呢？日前，来自加拿大的研究人员就通过研究发现了关键的SLAMF7分子，Veillette博士表示，SLAMF7分子必须存在于癌细胞表面才能够被免疫细胞所摧毁，但是如果对于机体缺乏SLAMF7的癌症患者而言，进行CD47蛋白抑制剂疗法可能会起到反效果。如今研究者发现，CD47在血癌等多种癌症中高水平地存在，因此利用CD47抑制剂阻止CD47结合到免疫细胞上的分子，而这种疗法或许也能够作为潜在抗癌疗法。 当然，有时候研究人员还会利用其它方法同免疫疗法相结合来增强其作用效果，比如来自北卡罗来纳大学的研究人员就通过研究开发出了一种联合纳米药物疗法，这种疗法能够明显增强癌症免疫疗法的疗效。而来自美国芝加哥大学的科学家们通过研究开发出了一种新型基于纳米颗粒的组合免疫疗法，这种新型组合性疗法能够有效治疗结肠癌、肺癌等顽固难以治疗的转移性癌症。
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T疗法）
CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法；这种疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。该疗法的概念在二十世纪八十年代晚期被人们提出作为一种抗癌策略，但是技术上的挑战阻止着将它转化为临床上成功的疗法。然而，从2011年以来，用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤的实验性CAR-T细胞疗法在所有标准疗法都不能够治疗好的一些病人体内取得成功。
近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更广阔的应用空间。
在T细胞与肿瘤细胞的斗争中，T细胞的免疫攻击常常由于肿瘤产生的免疫抑制信号而削弱，比如白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）、肿瘤生长因子Beta(TGF-beta)等信号；而研究人员Mohammed及其同事就通过研究，成功让CAR-T细胞避开甚至利用了这些免疫抑制信号；研究人员使用了一种产生IL-4