替诺福韦、拉米夫定和利托那韦增强的洛匹那韦的二线治疗方案在经治HIV感染患者中的疗效

           2015年3月PLoS One在线发表了北京协和医院感染内科李太生教授牵头的一项由国内7个研究中心参与的研究“替诺福韦、拉米夫定和利托那韦增强的洛匹那韦的二线方 案在经治HIV感染患者中的疗效”『Han Y，LiY，Xie J．eta1. Week 120 efficacy of tenofovir, lamivudine and lopinavir/r-ba[x]sed second-line antiretroviral therapy in treatment-experiencedHIV patients. PLoS One, 2015, 10(3): e0120705.]。该研究为前瞻性研究，报道了在中国HIV感染的经治患者中二线治疗方案的疗效。该研究为“十二五”科技重大专项基 金资助『2012ZX10001003 -001]。
            在2012年以前，国内使用基于齐多夫定( AZT)或司他 夫定( d4T) -线方案治疗失败的患者将转入使用基于替诺福韦(TDF)、拉米夫定(3TC)和利托那韦增强的洛匹那韦( LPV/r)的二线方案。然而在中国，并没有前瞻性研究对这 一方案的疗效进行进一步探讨。为了明确此方案的疗效，我 们从国内7个研究中心纳入了80例一线方案治疗失败的患 者；这些患者中位年龄41岁，73. 9%为血液感染HIV，中位 CD4+ T细胞计数157个/l-ll，中位HIV病毒载量4.35 lg拷 贝/ml。进一步分析这些患者基线耐药情况，发现31. 20-/0的 患者体内的HIV在基线已经对TDF有中高程度的耐药，而 48.8%的患者对3TC有中高程度的耐药；仅有2.5%的患者 对LPV/r有低度耐药。在治疗120周后，所有患者病毒抑制 到< 400拷贝/ml的比率为90%，抑制到<40拷贝/ml的比率为70%以上；中位CD4+T细胞计数从157个／lLl增长到 307个／pl。值得注意的是，基线的病毒耐药情况对于治疗后的病毒抑制和CD4+ T细胞计数恢复无显著影响。我们同时观察了患者在治疗过程中患者肾功能的变化，发现中位估 算肾小球滤过率( eGFR)从基线104.7 ml．min-l． 1. 73 m。2在24周后下降到95.6 ml．min-l. 1.73 111-2，但继续治疗后，在96周后又逐渐恢复到基线水平。

           【科研思路】 在2012年以前，一线抗逆转录病毒方案为基于AZT或d4T +3TC+奈韦拉平(NVP)的方案；对于
治疗失败的患者，选择仅有TDF+3TC+LPV/r。然而对这 一部分患者，既往暴露于AZT或者d4T会导致一部分人对
TDF出现耐药，而既往使用3TC也会造成对二线方案中3TC的耐药。由于LPV/r引入国内较晚，且与一线方案的药物属 于不同类别，因此基线耐药率低。这样就造成一部分基线对 3TC和TDF耐药的患者在接受二线治疗时，仅有LPV/r -种药物对HIV具有病毒抑制作用。既往并无国内研究去评估此二线方案对于经治患者的疗效，因此我们决定对这一方 案的病毒学和免疫学反应进行探究。

           在研究过程中我们发现，在依从性得到保障的前提下，基线TDF或3TC耐药与否与病毒抑制率无显著关联，这就提示在一部分基线对3TC和TDF耐药的患者在接受此方案时，LPV/r为此方案中为 关键的药物。由于既往报道中发现LPV/r作为蛋白酶抑制 剂，有较高的基因屏障，且既往有一些数据支持LPV/r单药进行维持治疗…。这也就解释了我们的这一发现。 另一方面，TDF有潜在的肾毒性，在西方国家的一些研究中也发现随着TDF使用，eCFR水平会逐渐下降，而在中 国，并没有长期的多中心研究观察本国人群在使用TDF过 程中肾功能的变化。本研究我们发现，不同于西方国家的地方在于，在基线肾功能正常或轻度下降的患者，在使用 此二线方案过程中eGFR仅发生暂时性降低，随着治疗的继续，eGFR逐渐恢复。 本研究对于我国以及一些发展中国家的HIV感染者的治疗有较大意义，因为在此研究中证实，即使二线治疗前对核苷类似物出现耐药，只要在方案中含有LPV/r或者其他高基因屏障的药物，且能保证良好的依从性，仍可达到较理想 的病毒抑制率。另一方面，在基线肾功能正常或轻度下降的 患者中，使用此方案不会造成长期的肾功能显著下降。

           [1] Campo RE, Lalanne R, Tanner TJ, et al. Lopinavir/ritonavir maintenance monotherapy after successful viral suppression with standard highly active antiretroviral therapy in HIV-I-infected patients[ J] . AIDS,2005 ,19 (4) :447 449.
           （李太生、李翊嘉、韩扬）
           （中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院感染内科，100730]