手足口病合并脑膜炎的早期预测因素分析

　　作者：施学文1,闫钢风2,邵雷1　　作者单位：1. 江苏省泗洪儿童医院儿童感染科(江苏泗洪 223900)，2. 复旦大学附属儿科医院 PICU (上海 200032)

　　摘要： 目的 分析手足口病合并脑膜炎的早期预测因素，并探讨避免重复进行腰椎穿刺的可行性。方法 将2010至2012年住院治疗的 375 例手足口病患儿，根据病情分为合并脑膜炎组 174 例和常规组 201 例，总结两组病例的临床表现及特点，发现有价值的手足口病合并脑膜炎的早期临床特征性指标，对脑膜炎危险因素行单因素和多因素Logistic回归分析。结果 手足口病合并脑膜炎的 26 项单因素分析中，9 项指标具有统计学意义 (P <0.05);该 9 项指标均被选入Logistic逐步回归方程;多因素分析提示，年龄 <36 月、发热 >3 d 且热峰逐渐升高、精神软弱、呕吐、惊跳、肢体抖动是手足口病合并脑膜炎的独立风险因素。具有 1 项及以上风险因素的患儿合并脑膜炎的概率为77.52% (169/218)，阳性预测值为77.52%，阴性预测值为96.82%，灵敏度为97.13%，特异度为75.62%，诊断符合率为85.6%。结论 具备 1 项或多项危险因素的患儿应高度警惕合并病毒性脑膜炎;不具备危险因素者，若重复进行腰穿复查，盲目延长疗程，无临床意义。
　　关键词： 手足口病; 脑膜炎; 危险因素; 腰椎穿刺; 儿童

　　Risk factor analysis of hand-food-mouth disease complicated by aseptic meningitis SHI Xue-wen1, YAN Gang-feng2,SHAO Lei1 (1. Sihong Children’s Hospital, Sihong 223900, Jiangsu, China; 2. Children’s Hospital Affiliated to Fudan University,Shanghai 200032, China)

　　Abstract: ob[x]jective To investigate the risk factors in children with hand-foot-mouth disease (HFMD) complicated by aseptic meningitis, and to explore the feasibility of avoiding repeated lumber puncture. Methods A total of 375 inpatients with HFMD from 2010 to 2012 were enrolled in this study. They were divided into aseptic meningitis group (174 cases) and control group (201 cases without aseptic meningitis) according to their conditions. The clinical features were summarized, and the valuable early specific characteristics of aseptic meningitis were investigated. The results were statistically analyzed by single factor and multiple factors between aseptic meningitis group and control group. Results In the single factor analysis, 9 of 26 indexes were obviously significant (P<0.05). Multivariate analysis of these 9 indexes revealed that age younger than 36 months,catching fever over 3 days and gradually increased thermal peak, fatigue, vomiting, frequently trembling limb and easily being frightened were major risk factors for HFMD with aseptic meningitis. The probability of children with HFMD complicated by aseptic meningitis is 77.52% (169/218) when more than one index was presented. Positive and negative predictive values were 77.52% and 96.82% . Sensitivity, specificity and agreement were 97.13%, 75.62% and 85.6%, respectively. Conclusions The patients with risk factors should be highly vigilant against HFMD with aseptic meningitis. It is no need to repeat lumberpuncture and prolong course of therapy to ones without risk factors.

　　Key words: hand-food-mouth disease; aseptic meningitis; risk factor; lumber puncture; child

　　手足口病 (HFMD) 是肠道病毒引起的儿童期常见急性传染病之一，多发生于 5 岁以下的婴幼儿，临床主要表现为发热和手足、口腔等部位的皮疹、溃疡，个别患者可并发心肌炎、肺水肿、脑膜炎等致死性并发症。根据HFMD诊疗指南早期预测HFMD患儿是否合并中枢神经系统并发症为诊治的关键环节。HFMD合并脑膜炎住院治疗的疗程及是否需要多次复查脑脊液临床尚无统一认识。现对我院2010至2012年 375 例HFMD病例进行回顾性分析，探讨HFMD合并脑膜炎的早期危险因素，并对HFMD合并脑膜炎的出院标准以及避免重复腰穿的可行性进行探讨。
　　1 对象与方法
　　1.1 研究对象

　　以我院2010至2012年收治并确诊为HFMD的患儿作为研究对象。纳入标准：①符合HFMD诊断标准[1];②住院时间≥24 h;③无其他严重系统性疾病;④相关资料齐全者。剔除标准：①伴有其他严重疾病者;②入院后 24 h 死亡或家长放弃治疗;③未能按照相关规范进行辅助检查以及监测者;④监护人拒绝调查者。
　　共纳入符合条件的研究对象 375 例，其中男 274例，女 101 例;年龄 6 个月～13 岁，平均 (18±6) 月，其中 <3岁 192 例，3~5 岁 133 例，>5 岁 50 例;死亡 2 例 (均为男性)。根据患儿临床及辅助检查结果，将患儿分为脑膜炎组和对照组。对照组：为无神经系统并发症的手足口病患儿，共 201 例，其中男 111 例、女 90 例，汉族 189 例(94.0%)，平均年龄 (31±8) 月，起病至就诊时间中位数为2.0 d (0.5～3.5 d);脑膜炎组：为经脑脊液检查确诊为合并脑膜炎患儿，共 174 例，其中男 103 例、女 71 例，汉族167 例 (98.8%)，平均年龄 (14±4) 月，起病至就诊时间中位数为 2.1 d (0.5～3.7 d)。两组患儿性别、民族、起病至就诊时间差异无统计学意义(χ2=0.60、0.74，Z =0.99，P 均>0.05)。本研究通过伦理委员会的审批，且取得了所有研究对象监护人的知情同意。
　　HFMD合并脑膜炎的诊断标准：①HFMD患儿脑脊液检查外观清亮，压力增高，白细胞计数 >10×106 /L，分类以单核细胞为主，蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常;②头颅磁共振成像无明显异常，脑电图正常或轻度异常;③伴或不伴发热，精神软弱，呕吐，惊跳，肢体抖动，瘫痪，肌无力，抽搐，意识障碍，腱反射减弱或消失，脑膜刺激症阳性等神经系统异常表现。
　　1.2 方法

　　根据HFMD诊疗指南初步确定与HFMD合并脑膜炎有关的危险因素[1]：年龄，高热不退，发热>3 d 且热峰逐渐升高，精神软弱，呕吐，惊跳，肢体抖动，瘫痪，肌无力，抽搐，意识障碍，腱反射减弱或消失，脑膜刺激症阳性，面色苍白，心率增快，四肢末梢凉，血压异常，大汗淋漓，呼吸困难或节律不整，发绀，肺部湿啰音，血白细胞总数、C反应蛋白(CRP)定量、血糖、心电图、脑电图异常共 26 项因素。
　　1.3 统计学分析
　　采用SPSS 17.0软件包进行数据统计分析。计数资料以百分比或率表示，组间比较采用χ2检验;计量资料以均数±标准差( ±s )表示，组间比较采用t 检验或秩和检验;对发生脑膜炎的影响因素先进行单因素分析，筛选出有统计学意义的变量，再进行Logistic回归分析，计算OR 值，建立主效应模型。P <0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果

　　2.1 脑膜炎发生的单因素分析
　　对两组HFMD患儿合并脑膜炎的危险因素进行单因素分析，剔除在普通组中发生率较少的因素：大汗淋漓、呼吸困难或节律不整、发绀、瘫痪、肌无力、意识障碍，有统计学意义的因素主要有年龄、高热不退、发热超过 3 d 且热峰逐渐升高、精神软弱、呕吐、肢体抖动、惊跳、四肢末梢凉共 9 项。见表 1。
　　2.2 发生脑膜炎危险因素的Logistic回归分析将单因素分析筛选出来的 9 个变量作为自变量，进行Logistic逐步回归分析。用二值Logistic逐步回归，前进法，α =0.05，6 个变量终纳入佳回归方程，为年龄、发热 >3 d 且热峰逐渐升高、精神软弱、呕吐、肢体抖动、惊跳。其主要参数见表 2。建立HFMD发生脑膜炎的危险因素主效应模型，模型具有统计学意义。
　　2.3 风险因素预测价值评价
　　独立风险因素单独或合并出现时对HFMD患儿合并脑膜炎诊断评价分析显示，不具有任何独立风险的患儿 157 例中，5 例发生脑膜炎(3.18%，5/157);具备 1 项及以上风险因素的患儿合并脑膜炎的概率为77.52%(169/218)，阳性预测值为77.52%，阴性预测值为96.82%，灵敏度为97.13%，特异度为75.62%，诊断符合率85.6%。见表 3。
　　3 讨论

　　HFMD的主要严重并发症包括脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、神经源性肺水肿和循环衰竭。其主要死因为神经源性肺水肿和肺出血，进入肺水肿和循环衰竭阶段病死率高达83%。根据HFMD分期治疗的原则，如何早期发现第二期患儿并予以积极处理为降低病死率的关键。卫生部在2008年以及2010年出台的两个HFMD诊疗指南，对国内HFMD的规范化诊疗产生了深远的影响，对危重患儿的诊治具有很高的指导意义，但对于每个症状、体征在病情评价中的地位和价值阐述的尚不够具体。据新加坡和中国台湾地区经验，发热持续 3 d以上、体温超过 39 ℃、头痛、精神差、呕吐、惊厥是发生中枢神经系统并发症的高危指标[2,3]，但是该病患儿多数为小婴儿，一般不能自述头痛，出现惊厥的病例也较少，上述经验作为临床上早期预警指标并不利于操作。本研究以HFMD常见的并发症无菌性脑膜炎为切入点，通过逐级筛选共得出HFMD合并脑膜炎的危险因素 6 项，年龄 < 3 岁、发热超过 3 d 且热峰逐渐升高、精神软弱、呕吐、肢体抖动、惊跳是手足口病合并脑膜炎的独立危险因素。
　　本研究中，患儿精神软弱定义为睡眠时间超过平时睡眠时间的50%和 (或) 进食量下降50%。值得注意的是，精神软弱与HFMD合并脑膜炎的相关性非常高。本研究发现HFMD患儿只要发现精神软弱或萎靡伴有发热，合并脑膜炎的概率近乎，这与喻文亮等[4]的报道基本一致，提示临床医师应高度关注这一特点并且予以积极处置。有研究揭示了EV71的精确结构 [5,6]，目前国内外研究倾向于EV71感染以及扩散途径与脊髓灰质炎类似，多通过逆向轴突转运系统进入中枢，HFMD患儿出现嗜睡(精神软弱)一般提示颅内高压的存在，上述特点提示患儿脑实质尤其是网状系统的损害可能早于脑膜受累，是否为EV71特殊的感染以及扩散途径作用的结果，值得临床进一步研究。
　　本研究中，HFMD合并脑膜炎的患儿出现高热不退者并不多，Logistic分析显示发热超过 3 d 且热峰逐渐升高为HFMD合并脑膜炎的独立危险因素。本组中 2 例死亡病例在病初均表现为中低热，但热峰逐渐升高，终合并神经源性肺水肿死亡，应引起足够重视。有研究证实，新生儿由于带有母亲血清抗体，44%具有EV71抗体，但 1 个月后会迅速下降，l~23月龄的婴幼儿EV71抗体阳性率仅为0.8%，与HFMD好发年龄段相吻合[7,8]。本研究亦发现，年龄越小合并脑膜炎的概率相对越高。呕吐以及四肢抖动亦为HFMD合并脑膜炎的重要危险因素。
　　国内部分医院对HFMD合并脑膜炎采用多次脑脊液检查方法判断病情好转以及能否出院。由于HFMD主要合并无菌性脑膜炎，有研究表明，HFMD脑脊液中的白细胞数目的高低与病情危重程度之间无统计学意义[9,10]。临床上对于极少数怀疑存在神经系统脱髓鞘病变的病例重复行脑脊液检查，主要目的是寻找诊断依据，对于病情危重程度的判断价值不大，对单纯合并脑膜炎的患儿重复进行脑脊液检查亦无必要。本研究发现，上述预测指标对HFMD合并脑膜炎的早期预测效果非常好，具有 1 项及以上危险因素对于HFMD合并脑膜炎的阴性预测率达到96.82%，提示不具备危险因素的患儿合并脑膜炎的概率非常低 (3.18%);随着危险因素的增多对HFMD合并脑膜炎的阳性预测率明显升高，同时具备 4 项及以上危险因素对HFMD合并脑膜炎的阳性预测率为，可能与同时具备 4 项以上危险因素的病例数量较少有关。临床亦发现，HFMD恢复期脑脊液细胞很快恢复正常，复查结果与临床症状、体征完全吻合。由此可见，风险预测指标可以比较清晰的对脑膜炎的诊断及病情转归进行判断，并不一定需要多次行脑脊液检查。本院及复旦大学附属儿科医院对于单纯HFMD合并脑膜炎的患儿均在体温正常 48 h、生命体征稳定、精神状态良好标准下给予出院随访，缩短平均住院时间，并未发现病情反复的病例，对于HFMD合并脑膜炎的患儿是否需要多次复查腰穿值得商榷。
　　本研究所涉及的主要是HFMD常见的并发症无菌性脑膜炎，对于其他神经系统并发症脑炎、脑脊髓炎、脑干脑炎因为病例数量的限制未作深入研究，其他症状以及辅助检查对于HFMD严重并发症的预测意义、HFMD合并脑膜炎的诊疗规范及疗程仍值得临床深入探讨。
　　参考文献：

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