TA与DA方案治疗急性髓细胞性白血病的系统评价

【摘要】目的：系统评价TA方案(吡柔比星+阿糖胞苷)与DA方案(柔红霉素+阿糖胞苷)诱导治疗初治的急性髓系白血病(AML)的有效性和安全性。方法：采用Cochrane系统评价方法，检索《中国期刊全文数据库》、《中国博硕士论文全文数据库》、《中国重要会议论文全文数据库》、《中国图书全文数据库》、《中国引文数据库》、《万方医学期刊》(1994年—2010年)。结果：共纳入3 篇随机对照试验348 例患者。me[x]ta分析结果显示：TA方案与DA方案诱导治疗初治的急性髓系白血病的完全缓解率、部分缓解率、总有效率的OR及其95%CI分别为1.32(0.84，2.08)，0.95(0.51，1.78)，1.42(0.83，2.42)，差异无统计学意义(P>0.05)，TA方案与DA方案在感染发生率方面差异无统计学意义[OR=1.10，95%CI(0.60，2.01)]，针对骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性等治疗相关不良反应的发生率分别进行了me[x]ta分析，其各自的结局指标OR及95%CI分别为1.10(0.51～2.36)，0.26(0.08～0.88)，0.13(0.02～0.76)，结果显示TA和DA治疗AML结局指标的差异无统计学意义(P>0.05)。结论：me[x]ta分析结果提示，TA方案治疗初治急性髓系白血病与DA方案疗效相当，在感染发生率、骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性等治疗相关不良反应的发生率方面，两方案无差异。但上述结果尚需大样本随机对照试验进一步证实。
　　【关键词】 白血病;吡柔比星;柔红霉素;阿糖胞苷;随机对照试验;系统评价

　　Abstract ob[x]jective：To assess the safety and efficacy of patients with acute myelogenous leukemia (AML)treated with TA scheme (pirarubicin/cytosine arabinoside) and DA scheme (daunorubicin/cytosine arabinoside).Methods：We searched 《China national Knowledge Infrastructure》，《Chinese Selected Doctoral Dissertations and Master′s Theses Full-Text Databa[x]ses》，《China Proceedings of Conference Full-text Databa[x]se》，《Chinese Books Full Databa[x]se》，《Chinese Citation Databa[x]ses》，《Wangfang Medical Journal》(1994—2010) used by Cochrane Collaboration′s software.Results：Three randomized controlled trials totaling348 patients were included.me[x]ta-analysis results were as follows：There was no significant difference between TA regimen and DA regimen in total complete remission rate[OR=1.32，95%CI(0.84，2.08)]，part remissionrate[OR=0.95，95%CI (0.51，1.78)，and effective rate[OR=1.42，95%CI(0.83，2.42)].There was no significant difference between TA regimen and DA regimen in infection incidence[OR=1.10，95%CI(0.60，2.01)]，heart toxicity incidence[OR=0.13，95%CI(0.02～0.76)，nausea and vomiting[OR=0.26，95%CI(0.08～0.88)].Conclusion：TA regimen is not superior to TA regimen in treating newly diagnosed acute myelogenous leukemia patients regarding total complete remission rate，part remissionrate，and effective rate.Inductive treatment with TA regimen for acute myelogenous leukemia has similar infection incidence，heart toxicity incidence，nausea and vomiting compared with DA regimen.They still need to be confirmed by large sample，high quality randomized controlled trials.

　　Key words leukemia;pirarubicin;daunorubicin;cytosine arabinoside;randomized clinical trials;systematic review

　　急性髓系白血病(AML)治疗化疗，国内外诱导缓解治疗采用的标准方案为DA(柔红霉素+阿糖胞苷)，但柔红霉素(DNR)有心脏毒性、脱发等不良反应，在一定程度上限制了其临床应用。吡柔比星(THP)为阿霉素的氨基糖4′位羟基的氢原子被吡喃基取代后而形成的新一代葸环类药物。在体外实验和小鼠白血病模型实验中，THP的抗白血病作用强于DNR，国内外的一些临床试验已经表明，THP与标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)联合的方案诱导治疗AML的疗效可与标准方案相媲美，并且不良反应较轻[1，2]。本研究拟系统评价两方案诱导治疗初治的急性髓细胞系白血病的有效性和安全性，以期为临床实践提供依据。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　1.1.1 纳入和排除标准
　　所有病例均是依据世界卫生组织(WHO)诊断标准确诊的初治急性髓细胞系白血病患者;无年龄、性别的限制;治疗前无明显化疗禁忌证。无明显肝肾功能异常和心电图异常;排除同时或以前患有第二种恶性肿瘤者。
　　1.1.2 研究类型

　　纳入随机对照试验(RCT);排除回顾性分析和非随机的临床试验。
　　1.1.3 干预措施

　　纳入比较TA与DA治疗初治AML的随机对照试验。
　　1.1.4 测量指标

　　主要测量指标：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及不缓解(NR)。次要测量指标：不良反应(骨髓抑制、心脏毒性发生率、感染、胃肠道反应、肝肾功能改变、口腔溃疡等)。
　　1.2 检索策略
　　以“急性髓细胞性白血病、吡柔比星、柔红霉素”等主题词检索《中国期刊全文数据库》、《中国博硕士论文全文数据库》、《中国重要会议论文全文数据库》、《中国图书全文数据库》、《中国引文数据库》、《万方医学期刊》(1994年—2010年)。手检纳入文献的参考文献。
　　1.3 质量评价和资料提取
　　文献质量评价按Juni等[3]和Cochrane系统评价手册41212版关于RCT的质量评价标准进行：随机方法是否正确;是否采用盲法;是否做到分配隐藏;有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗(ITT)分析。所有质量标准均满足者，发生选择性偏倚、实施偏倚、损耗性偏倚和测量偏倚的可能性低，评为A级;如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚)，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级;如其中任何一条或多条完全不满足(未使用或不正确)，则该研究存在相应偏倚的高度可能性，评为C级。
　　1.4 统计学方法
　　纳入研究有足够相似性时，采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2.7软件进行me[x]ta分析，否则采用描述性分析。亚组内进行异质性检验，以α=0.10，I2=50%为检验水准;当亚组内各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型;如各研究间存在统计学异质性时尽可能找出异质性来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。结果测量的度量衡单位相同的连续变量采用加权均数差(WMD)、分类变量采用相对危险度(RR)和95%CI表示。
　　2 结 果
　　2.1 检索结果与质量评价

　　2.1.1 纳入研究的一般情况
　　共查到相关文献217 篇，发表时间为1994年—2010年，经阅读标题、摘要排除145 篇，筛选出72 篇文献，获取全文后进行进一步评估，终纳入3 项RCT，全部为已发表文献[4-6]，共有348 例患者(见表1)。
　　2.1.2 研究偏倚风险评估/纳入研究的质量评价(见表2)

　　基线情况：均对年龄、性别、治疗方式等有交代;是否为随机对照试验：3 篇均为RCT;随机方法：3 篇随机方法不清;分配方案隐藏：均未描述;盲法：均未描述。
　　2.2 疗效指标及统计分析结果
　　表1 纳入研究的特征表2 纳入研究干预措施表3 纳入研究的偏倚风险评估
　　2.2.1 CR，PR及总有效率

　　me[x]ta分析结果显示TA方案与DA方案诱导治疗初治的急性髓系白血病的完全缓解率、部分缓解率、总有效率的OR及其95%CI分别为1.32(0.84，2.08)，0.95(0.51，1.78)，1.42(0.83，2.42)，差异无统计学意义(P>0.05)(见图1)。图1 TA与DA治疗急性髓系白血病的CR，PR和总有效率

　　2.2.2 不良反应

　　纳入的2项研究[4，5]的me[x]ta分析结果显示：TA方案与DA方案诱导治疗初治的急性髓系白血病在感染方面差异无统计学意义[OR=1.10，95%CI(0.60，2.01)](见图2)。图2 TA与DA治疗急性髓系白血病的不良反应(感染)

　　针对骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性等治疗相关不良反应的发生率分别进行了me[x]ta分析，其各自的结局指标OR及95%CI分别为1.10(0.51～2.36)，0.26(0.08～0.88)，0.13(0.02～0.76)，结果显示TA和DA治疗AML结局指标的差异无统计学意义(P>0.05)。
　　3 讨 论
　　本系统评价结果显示，THP与Ara-C联合化疗方案与标准DA方案诱导治疗AML疗效无差异。3 篇文献[3-5]报道了不良反应，主要有骨髓抑制、感染、胃肠道反应、心脏毒性、自发性出血或原有出血加重、肝肾功能改变、口腔溃疡等。但因不良反应数据不全，未能全部进行合并分析。针对骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性等治疗相关不良反应的系统评价结果显示，TA和DA治疗AML结局指标无差异。本系统评价所纳入国内的3 个研究均符合诊断标准;3 篇RCT研究对干预前年龄、性别、治疗情况等因素进行了基线一致性分析，干预组与对照组具有可比性，但2 篇RCT为小样本量的RCT。样本对总体的代表性较差，影响疗效评估结果的推广和应用。2 篇文献未报道随机方法，均未说明采用盲法，所有研究均未提到分配隐藏及ITT分析，因此总体研究质量较低，为C级。此外，本文未纳入国外发表的相关文献，可能会影响本研究的结论。因此，进一步的研究应严格遵守“随机对照试验报告标准(CONSORT)”，扩大样本量、随机分组并进行随机方案的隐藏，尽可能采用盲法，随访期足够长，采用ITT分析方法，为二次评价提供高质量的研究证据，增强论证强度。
　　【参考文献】
　　[1]Kudo K，Kojima S，Tabuehi K，et al.Prospective study of a pirarubicin，intermediate-dose cytarabine，and etopeside regimen in children with Down syndrome and acute myeloid leukemia：the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group[J].J Clin Oncol，2007，25(34)：5 442-5 447.

　　[2]Styczynski J，Wysocki M，Debski R，et al.Ex vivo drug resistance profile in childhood acute myelogenous leukemia：nodrug is more effective in comparison to acute lymphoblastic leukemia[J].Leuk Lymphoma，2002，43(9)：1 843-1 848.

　　[3]Juni P，Altm an D G，EgerM.Assessing the quality of controlled clinical trails[J].BMJ，2001，323(7 303)：42-46.

　　[4]王彦艳，沈晓梅，张荣艳，等.吡柔比星为主联合化疗方案治疗初治急性髓系白血病疗效观察[J].中华血液学杂志，2010，11(31)：748-751.

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