2型糖尿病胰岛素信号转导途径

     作者：李慧颖,崔广智,张岩　　作者单位：天津中医药大学 药理教研室，天津 ;天津市宁河药品检验所，天津
　　【摘要】胰岛素与其受体结合, 通过一系列细胞内信号分子的作用, 引起细胞内信号转导, 激活两条信号途径，终到达效应器，产生各种生理效应。胰岛素信号转导在胰岛素生理作用发挥中起着重要的作用。胰岛素信号转导障碍, 使胰岛素生理作用减弱, 导致胰岛素抵抗和2型糖尿病。
　　【关键词】 2型糖尿病;胰岛素;信号转导

　　基金项目:天津市卫生局课题(编号：2005063)

　　2型糖尿病(type 2 diabetes Mellitus,T2DM)，其主要病理生理改变为靶组织(主要为肝脏、肌肉)的胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足。其中, 胰岛素信号转导障碍在发病机制中起着重要作用。因此，研究2型糖尿病的胰岛素信号转导[1]具有重要意义。
　　1 胰岛素受体(IR)与胰岛素受体底物蛋白(IRS)

　　1.1 胰岛素受体(IR) 　　与细胞膜上的胰岛素受体结合是信号传导的步。胰岛素受体是一种跨膜糖蛋白, 为受体酪氨酸激酶家族的成员, 是由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键结合的异四聚体。α亚基对β亚基有调控作用，胰岛素一旦与α亚基特异性结合，后者抑制β亚基的作用即解除，酪氨酸激酶被活化[2]。
　　1.2 胰岛素受体底物蛋白(IRS) 　　IRS分子是胰岛素信号系统关键的介导者[3]。研究表明, IRS家族包括4种异构体蛋白, IRS1～IRS4。IRS蛋白的激活可募集和活化多种信号传导蛋白,介导IRS和IGFI等多向性细胞信号传导效应[4],避免了由多种受体直接招募SH2类蛋白到它的自身磷酸化位点,是一种经济而有效的细胞信号传导方式。通过多种受体分享使用IRS蛋白,是胰岛素和其他激素、细胞因子之间进行着重要的联系和功能调节[5]。
　　1.2.1 IRS1 IRS1是一种分子量为185kDa的亲水性蛋白,主要分布在骨骼肌。IRS1的N端具有普列克底物蛋白同源(plechkstin homology,PH)结构域，后者能特异结合磷脂及细胞内其它信号蛋白。此外IRS1还含有与磷酸酪氨酸残基结合(PTB)的结构域，后者可与酪氨酸磷酸化的IR结合,传递胰岛素的信号[6]。IRS1介导的胰岛素信号传导障碍,可使骨骼肌、肝脏、脂肪3个胰岛素作用的外周靶组织均发生胰岛素抵抗,引起T2DM[7]。
　　1.2.2 IRS2 IRS2是一种190kDa的蛋白质,在肝脏和胰腺β细胞大量表达,在肝的胰岛素信号传导和胰腺发育中起关键作用。胰岛素与IR结合后, IR的β亚基近膜区Tyr自身磷酸化并与IRS2结合,IR上激活的PTK催化IRS2上多个Tyr磷酸化,为下游含SH2区的蛋白提供位点,形成信号蛋白复合物,介导进一步的信号传导。IRS2还可以将IGFI、白介素(ILs)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNFα)等细胞因子的受体和信号通路连接起来,此信号通路中介INS/IGFI刺激的葡萄糖转运、基因表达调节和细胞分裂,从而控制细胞生长分化和新陈代谢。IRS2缺陷诱发的胰岛素抵抗主要发生部位是肝脏。
　　1.2.3 IRS3 和IRS4 IRS3的分子量较小，仅为60kDa，只分布于脂肪细胞中。IRS4的分子量较大，为160kDa，分布于垂体、脑组织细胞中。目前普遍研究认为，IRS3、IRS4可以结合在胰岛素受体上，对IRS1、IRS2起负性调节作用。
　　2 胰岛素信号转导途径

　　2.1 PI3K信号转导途径 胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。PI3K是一种脂质激酶,在介导胰岛素的代谢效应中起关键性作用[8]。PI3K由一个分子量为85kDa的调节亚基(P85)和一个110kDa的催化亚基(P110)组成,前者与IRS结合,后者催化细胞膜上磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化。静息状态时P85对P110起抑制作用,在胰岛素刺激下,IRS与P85相结合,其抑制作用解除,P110即活化。
　　PI3K激活后,促使PIP、PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的生成，这些产物被认为是胰岛素和其它生长因子的第二信使,与含有PH区段的下游分子结合,将信号下传。PIP3尤为重要,是介导胰岛素PI3K依赖的生物学效应的主要介质。PIP3可直接与PI3K的下游信号分子结合,通过多种机制介导此处的信号转导,如调节它们的催化活性;通过构象的改变,使磷酸化位点暴露，促使靶分子向细胞膜集聚形成特异性信号复合体。PI3K下游的信号分子为3磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDK)(有PDK1及PDK2两种)以及蛋白激酶B(PKB)。PKB可被PDK1及PDK2磷酸化而激活，为PI3K通路中的关键分子[9],可产生多种生物学效应,如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖转运、抗脂解、抑制细胞凋亡等[10-11]，并介导β细胞的生存通路，与β细胞生长、增殖、分化、凋亡等密切相关[12]。现知非经典的蛋白激酶C(aPKCs) 也可被PDK激活并参与葡萄糖转运及蛋白合成。
　　2.2 Ras MAPK信号转导途径 Ras是分子量为21kDa的锚定在细胞膜上的三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白, 在细胞生长信号的传递中起着关键性的作用。当Ras与GTP结合时为有活性状态,参与信号转导,若与二磷酸鸟苷(GDP)结合时则处于无活性状态,信号传递中止。在胰岛素信号转导过程中，Ras可沿两条通路被激活:(1)活化的IR激活IRS蛋白，后者将信号传至适配蛋白生长因子受体结合蛋白2(Grb2)，后者再与信号蛋白GDPGTP交换因子(简称SOS)相互作用，SOS进而激活Ras。(2)IR不经过IRS蛋白，直接使信号蛋白Shc的酪氨酸磷化，Shc再与Grb2相结合，经SOS激活Ras。Grb2含有一个SH2区段，与上游的IRS或Shc上的磷酸化酪氨酸结合，此外还有2个SH3区段，与下游SOS上两个富含脯氨酸的部位相互作用，继而SOS转移至细胞膜处，与Ras相互作用，在其催化下，无活性的GDPRas即转变为具活性的GTPRas[13]。
　　活性Ras激活Raf1激酶，后者使丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的激酶(MAPKK,也称MEK)上两个丝氨酸磷酸化而被激活。MEK再通过磷酸化效应激活MAPK，又称“细胞外信号调节的激酶”(ERK)，后者再激活90kDa的核糖体S6激酶(p90rsk)。MAPK和p90rsk参与转录因子的磷酸化激活过程。另一方面，胰岛素信号系统也可通过抑制某些转录因子转位到细胞核内而抑制有关基因，可参与抑制细胞凋亡。
　　3 结语

　　由上所述,可见胰岛素信号系统经不同机制在多个层面受到调控，并可与其他激素(生长因子、细胞因子)的信号系统交叉联系，相互调制，从而保证胰岛素效应按生理需要有序进行。胰岛素信号转导的不同环节出现异常均会干扰胰岛素的生理功能, 从而导致胰岛素抵抗, 继续深入这方面的研究将为揭示胰岛素抵抗的病因及2型糖尿病等与胰岛素抵抗相关疾病的诊断与治疗开辟新途径[14]。
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