一张珍贵的基因图谱 临床医学研究拐点出现

1月22日21时，中、英、美三国科学家组成的“国际协作组”在深圳、伦敦和华盛顿同时宣布国际“千人基因组计划”正式启动。

　　这一国际合作计划的主要发起者和承担者包括英国的Sanger研究所、中国的深圳华大基因研究院以及美国的国立卫生研究院下属的美国人类基因组研究所。
 
　　深圳华大基因研究院副院长王俊博士指出，这一计划是人类基因组计划的延续和发展，将测定选自全世界各地的至少1000个人类个体的全基因组DNA序列，绘制迄今为止详尽、有医学应用价值的人类基因组遗传多态性图谱。

　　新图谱的新价值

　　科学研究表明，任何两个人在基因水平上99％是一样的，只有小部分的基因组序列因人而异。专家指出，了解这些差异是非常重要的，它能帮助我们了解人与人之间对疾病的易感性、对药物和环境因素的反应性的不同。

　　目前的人类遗传变异数据，如人类基因组单体型图，已被证实对人类遗传研究很有价值。运用单体型图和相关数据，科学家已经发现了100多个与人类常见疾病相关的基因组区域。这些常见疾病包括糖尿病、冠心病、前列腺及乳腺癌、风湿性关节炎、肠炎以及与年龄相关的黄斑退变等。

　　然而，现有的图谱还不够详细，研究者往往需要通过既昂贵又费时的DNA测序，来进一步精确地找到致病基因及其变异。

　　华大基因研究院新闻发言人指出，“千人基因组计划”将通过不同国家多个学科专家组成的研究团队的共同努力，终绘制一张与生物医学相关的人类遗传多态性的崭新图谱。新图谱是一张几乎覆盖全人类的基因组遗传变异图谱，包括所有在人群中出现频率不低于1%的变异，以及那些出现频率还不到0.5%的位于基因之内的变异都将被识别到。由于新图谱分辨率将大大提高，能让研究者更快地锁定与疾病相关的基因变异点，从而能够使用遗传信息更快地开发常见疾病的诊断、治疗和预防的新策略。

　　为此，该项计划将测定1000个以上个体的全基因组序列。而被测序的个体都是匿名的，研究方将不公布他们的姓名，也不披露他们的医学信息。

　　美国人类基因组研究所所长弗朗西斯?柯林斯博士说：“这个新计划将把我们发现疾病相关变异的灵敏度在基因组水平上提高5倍，同时基因区内的灵敏度将提高10倍以上。我们现有的数据库已涵盖了在人群中出现频率10%以上的多态性位点。借助高通量的新测序技术和新开发的计算方法，我们希望为生物医学研究者提供覆盖整个基因组的出现频率为1％的变异。这将改变我们的疾病研究。”

　　临床医学研究拐点出现

　　“千人基因组计划”，将是基因组科学研究向临床医学迈进的重要转折点。王俊指出，该计划将推动基因组信息用于医学研究的进程，向全世界研究者提供人类遗传变异的基础信息，目的是用于研究人类各种特定的疾病。

　　利用现有的技术手段，研究者可以研究与疾病相关的两种遗传变异。种是非常罕见但后果严重的变异，如造成囊肿纤维化和亨廷顿舞蹈症的遗传变异。为了找到这些出现频率低于1％。的变异位点，研究者通常要花数年时间来研究这些疾病的家系。另外一类，即大多数的常见疾病，如糖尿病和心脏病，是受一些较为常见的变异影响的。大部分常见变异只产生微小的影响，如使患病风险增加25％或者更少。目前，通过一种新的叫做“全基因组关联研究”的方法，研究者已能够找到这些常见的变异。

　　这一计划负责人之一、美国波士顿麻省总医院和哈佛?麻省理工学院Broad研究所的David Altshuler博士说：“我们对这两种类型的变异，即罕见和常见的变异之间还存在一个巨大的认识上的断档，而‘千人基因组计划’正是为了填补这个断档而设计的。我们预测这个断档中会有很多重要的与人类疾病和健康相关的变异。”

　　这一新图谱的用途之一将是进一步优化“全基因组关联研究”。研究者如果发现某个基因组区域与某种疾病相关联，将参阅新的图谱，就可以在这个基因组区域里找到几乎所有的变异，进行后续的功能研究，来确定这些变异中哪些是直接致病的。

　　“千人基因组计划”是建立在由“国际单体型图计划”绘制的“人类单体型图”的基础上的。新图谱将为单体型图中的变异提供周边的基因组信息，为研究者提供重要线索来确定哪些变异可能是致病的，并搜寻致病因子更精确的基因组信息。新图谱相对于单体型图的一个显著进步是会得到高分辨率的基因组结构变异的图谱。研究表明，这些基因组结构变异是决定某些疾病（如智力迟钝和自闭症）易感性的主要因子。

　　华大基因研究院新闻发言人指出，人类遗传变异的详细图谱将被众多研究者用于寻找和特定疾病相关的遗传变异的研究。这些研究人员将奠定个体化医学和个体基因组时代的基础。到那时每个人测序自己的基因组将成为常规，以预测患上各种疾病的风险和对药物的反应性以针对性地指导用药，终到人人拥有自己的基因组图谱，也已经不再是遥不可及的梦想了。

　　该发言人介绍，“千人基因组计划”加速了人们对常见疾病易感性相关的变异的发现，也加深了人们对自身基因组结构变异的认识，同时开启了医学和生物学中其他新的重大发现的探索之门。

　　关于图谱的一些细节

　　关于这次的基因图谱，华大基因研究院发布消息，披露了一些让人感兴趣的细节。

　　华大基因研究院新闻发言人介绍说，“千人基因组计划”将测序的人群包括居住在北京和美国丹佛的中国人。此外，还包括尼日利亚伊巴丹区域的Yoruba人，居住于东京的日本人，居住于美国犹他州的北欧和西欧人后裔，肯尼亚Webuye的Luhya人和Kinyawa的Maasai人，意大利的Toscani居民，居住于休斯敦的Gujarati印第安人，居住于洛杉矶的墨西哥人后裔，居住于美国西南部的非洲人后裔。

　　此外，这次得到的图谱依然是昂贵的。“千人基因组计划”将采用几种新的高通量测序平台。若使用目前标准的DNA测序技术，同样的工作可能需要花费5亿美元以上。然而，由于该计划的创造性的努力，建立了更高效更低价的新测序技术，“千人基因组计划”的发起者希望这一计划的成本终降至3000万美元到5000万美元。

　　据了解，“千人基因组计划”将分阶段实现目标。阶段将耗时约一年，进行三项先遣实验项目。项目的结果将用于决定如何高效且低成本地绘制这张人类遗传差异图谱。

　　项实验将包括两个核心家庭（双亲与一个成年子女）的全基因组深度测序，每个基因组的平均测序深度为20倍，即反复测定20次。这6个个体所产生的全面详尽的数据集，有助于确定这一计划如何使用新的测序平台识别遗传变异。这一项目建立的方法将作为整个计划中其他项目进行比较的基础。第二项先遣实验项目将对180个个体进行浅度测序，每个基因组的平均深度为两倍。第三项先遣实验项目将测定1000人的1000个编码区域（也叫外显子）的序列，其目的是探索如何更好地得到约占基因组2％的蛋白质编码基因的更详细的图谱。

　　华大基因研究院研究人员介绍说，在为期两年的数据产出阶段，该计划将平均每天测序82亿个碱基，相当于24小时内完成两个人的全基因组序列。如此海量的数据以及对该数据的分析，对生物信息学和统计遗传学领域的专家将是极大的挑战。

　　据了解，“千人基因组计划”产生的数据和研究成果将迅速通过公共数据库发布，供全球科学家免费共享。

　　该项目的负责人之一、英国Sanger 研究所的Richard Durbin博士说：“‘千人基因组计划’在两年前还不敢设想，这应归功于测序技术、生物信息学和群体基因组学的突破。”

　　在共同发起和参与国际“千人基因组计划”的同时，华大基因研究院还在中国国内启动了“炎黄计划”，绘制高分辨率的中国人遗传变异图谱。日前已启动了第二阶段的“炎黄99”计划，将对99个中国人个体进行基因组测序及多态性比较。

　　王俊说：“中国由9年前参与人类基因组计划并承担其中的1%工作，到今天参与发起‘千人基因组计划’并承担其中的黄种人部分，标志着中国基因组科学实现了由参与到引领的跨越发展。”