二甲双胍激活AMPK介导的表观调控抑制肺癌转移新机制

肺癌是历年来死亡率高的恶性肿瘤之一，其死亡率居高不下主要是因为其极易发生转移。如今，原位肺癌的控制与治疗已趋成熟，但对于转移性肺癌依然缺乏有效的治疗手段。因此，深入研究肺癌转移的发病机理对于肺癌的控制与治疗至关重要。

上皮细胞间充质转化（EMT）被认为是癌细胞扩散的关键驱动因素。EMT过程中常伴随着表观遗传学的染色质重塑，以CDH1为代表的上皮基因，从染色质活跃状态（以组蛋白乙酰化H3Kac和甲基化H3K4me3为标志） 转变为稳定抑制状态 （以组蛋白甲基化H3K27me2/3，H3K9me2/3为标志），从而限制上皮基因的转录和表达，促进EMT发生。因此，靶向表观遗传学修饰是克服肿瘤转移的有效策略。

该研究揭示了代谢调节核心分子AMPK表观调控H3K9me2抑制肺癌转移的新机制。

该研究发现二甲双胍激活AMPK可以缓解EMT过程中H3K9me2介导的上皮基因（例如CDH1）的抑制性沉默，并抑制肺癌转移。而组蛋白去甲基化酶PHF2的基因缺失加重肺癌转移，消除二甲双胍对H3K9me2的下调和抗肺癌转移作用。

这项研究揭示了AMPK通过PHF2介导的H3K9me2去甲基化抑制肺癌转移的机制，从而促进二甲双胍的临床应用，突出PHF2作为潜在的癌转移表观遗传靶点。

该研究，利用二甲双胍激活AMPK能够抑制小鼠肺癌转移并下调H3K9me2水平。H3K9me2是经典的转录抑制标志物，也是恶性肿瘤进展中的常见染色质改变。机制研究发现，作用于H3K9me2位点的组蛋白去甲基酶PHF2是AMPK的下游磷酸化新底物。

AMPK通过磷酸化PHF2-S655位点介导其发挥组蛋白去甲基化酶活，减少下游靶基因CDH1启动子区域的H3K9me2富集，从而抑制EMT的发生。研究人员还发现，AMPK所介导的PHF2-S655磷酸化水平在临床肺癌中降低，具有重要临床意义。

该研究通过揭示AMPK抑制肺癌转移在表观遗传领域的新底物和新机制，有助于拓宽AMPK的蛋白调控网络，促进二甲双胍的临床应用，并发现PHF2-S655磷酸化可作为潜在的临床肺癌预后标志物，为肺癌转移恶化提供新靶标。