肿瘤疫苗：推进免疫治疗新的前沿发展

先前关于癌症疫苗的研究主要集中在引入抗原的物理结构上，以及引入抗原的佐剂。 在本文中，作者根据 ： 1）已知的肿瘤特异性免疫原性抗原； 2）哪些患者的肿瘤表达了这些抗原； 3）抗原如何与专业抗原提呈细胞（APCs）共定位； 对目前的癌症疫苗进行了不同的分类：预定义（已知）抗原或匿名（未知）抗原。 预定义疫苗   包括预定义的   共享抗原   （在许多患者肿瘤中表达）或   预定义的个性化抗原   （专门为每个患者确定）； 匿名抗原疫苗   可以在体外（实验室）或原位（肿瘤部位）与APCs共定位。

有效的疫苗反应需要介导APC有效送至先天免疫细胞，从而将目标抗原传递给合适的先天免疫细胞，并正确激活抗原特异性T细胞。     有效的抗原呈递取决于树突状细胞（DCs） 摄取具有激活信号的抗原，而后利用HLA-I将外源性抗原呈递给CD8+ T细胞，诱导对大量细胞内抗原的免疫反应。从这个角度来看，不同疫苗类型的区别仅仅在于肿瘤抗原与交叉呈现的DC共定位的方法不同。1. 预定义抗原疫苗，预定义抗原可以基于在患者队列中的表达频率进一步分类，基于此设计出预定义共享抗原疫苗以及预定义个性化疫苗。预定义共享抗原   是指疫苗学家收集足够比例的患者中表达的抗原，而后针对这些患者群体（通常是肿瘤类型的患者亚群）使用标准检测。因此，共享抗原疫苗可以同时针对肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）。TSA仅存在于肿瘤细胞中，通常驱动肿瘤发生；相比之下，TAA不是的，而是优先发现于肿瘤组织、可能构成异常表达或过表达的蛋白。预定义个性化抗原   对于接种疫苗的病人来说是的。随着现代高通量基因测序的发展，个性化抗原疫苗已经发展起来，通常由TSA新表位组成。不过，与共享TSA EGFRvIII或Kirsten大鼠肉瘤病毒（KRAS）G12D相比这些表位不够常见，不足以针对大量患者。这种方法允许免疫系统靶向缺乏的已知共有抗原的肿瘤，但也给疫苗学家增加了反复确定佳免疫原性表位的负担。    

选定的预定义共享抗原癌症疫苗试验和结果 自1990年代以来，预定义共享抗原疫苗一直是临床前和临床研究的主要重点，拥有大量基础经验。预定义共享疫苗针对特征明确的肿瘤抗原提出了一种更广泛，限制异质表达，免疫原性不足或次优的协同治疗。     

共享抗原疫苗与个性化抗原疫苗的区别在于前者可以通过细胞学、免疫组织化学和流式细胞术等标准检测进行评估。     

预定义个性化抗原癌症疫苗试验和结果 预定义的个性化抗原疫苗基于个性化抗原设计出个性化、患者独有的疫苗。     针对个性化抗原，可以实现精确的特异性、释放T细胞、避开胸腺阴性选择、结合检查点封锁，在有反应的患者中增加广泛的T细胞反应。然而如何减少为每个个体生产个性化疫苗所需的资源，避免异质性肿瘤的免疫逃逸，以及建立有效的抗肿瘤CD8+ T细胞免疫，仍是目前面临的挑战。     

2. 匿名抗原疫苗     匿名抗原可以通过装载APC的方法和位置来分类，而非通过抗原的身份来分类。匿名抗原离体疫苗是从切除的肿瘤细胞中提取的，这些肿瘤细胞被裂解并传递给自体APCs；匿名抗原原位疫苗依赖于内源性APCs，诱导其在肿瘤部位或附近摄取抗原，可能在治疗诱导的免疫原性细胞死亡后发生。与预先定义的抗原疫苗相反，匿名抗原疫苗可能包含更多的抗原，甚至包括新的抗原类型   ，如肽融合表位和转录后产生的表位，这些在技术上很难识别，也不包括在大多数新表位序列中。     

匿名体外工程癌症疫苗试验和结果 体外抗原分离可能需要提取肿瘤细胞（切除活检），将原始组织加工成更抗原的形式，并与APCs共定位。被注射的肿瘤细胞可能被APCs吸收，其抗原可能被APCs呈现，或者肿瘤细胞本身向T细胞呈现它们的抗原。实验数据显示，自体肿瘤是更好的抗原来源，树突状细胞是比淋巴瘤细胞本身更有效的抗原呈递者。与预先定义的抗原疫苗相比，匿名抗原离体疫苗具有更大的潜力呈现全谱肿瘤抗原，并且在诱导全身肿瘤消退方面具有明显的疗效。   然而，为每个患者创造个性化、符合GMP要求的产品的资源有限，延缓了匿名离体抗原疫苗的开发。      

匿名原位加载的癌症疫苗试验和结果 匿名抗原原位疫苗在概念上类似于体外疫苗，但是避开了为每个患者开发定制的、符合GMP的治疗方法。原位接种结合了提供全谱肿瘤抗原的免疫益处与现成方法的实用性。许多类型的瘤内给药剂，包括病毒、PRR激动剂和其他免疫刺激剂，若能诱导全身抗肿瘤免疫反应或疫苗效应，便可成为有效的原位疫苗。这些治疗类型的主要进展在很大程度上基于对APC呈现肿瘤抗原理论的理解发展。   展望     尽管过去50年肿瘤疫苗的研究产生存在许多失败案例，但近期研究清楚提示：1. T细胞可以治疗（在某些情况下，）癌症患者，正如CAR - T细胞和双特异性T细胞接合器所看到的；2. 患者的内源性T细胞可以针对自身的TAAs ；3. 内源性T细胞的启动需要佳抗原提呈（例如cDC1细胞）。不过，哪些类型（预先定义或匿名）的TAAs是有希望的，cDC1交叉呈现如何优化，以及通过什么方法可以在接种疫苗的患者中测量交叉启动的肿瘤反应性T细胞，这些问题仍有待解决。先前的研究进展证明了癌症疫苗确实可以引起肿瘤的全身消退、持久缓解和OS的改善，如今在新技术，如免疫检测、单细胞测序等的支持下，肿瘤疫苗的研究突破将有希望把免疫治疗领域推向一个新的前沿，节省资源、时间，并挽救患者的生命。