肿瘤坏死因子-α诱导炎性微环境促进肝癌的发生

肝细胞癌仍然是全球癌症相关死亡的重要原因。肝细胞癌相对隐匿性较强，一般诊断为晚期，预后较差。此外，肝细胞癌的异质性降低了靶向治疗的有效性。这些事实促使我们把重点放在预防肝癌上。然而，目前对肝癌发生的机制尚不完全清楚，这极大地限制了肝癌的预防。 越来越多的证据表明，间充质干细胞(MSCs)是肝脏受损局部组织和肿瘤微环境的家园。慢性炎症被认为是原发性肝癌的主要特征。然而，内源性MSCs在炎症环境中的特征及其在肝癌发生中的作用尚不清楚。

该研究结果表明，动员到损伤部位的MSCs可以被巨噬细胞培养。反过来，受过刺激的MSCs参与了慢性炎症微环境的产生和促进肝癌的发生。 在本研究中，研究者采用单细胞RNA测序的方法，鉴定了肝癌发生前存在于微环境中的一个非炎症相关的MSCs亚群，即AIF1+CSF1R+MSCs。进一步，研究者发现这一MSCs亚群很可能是由肿瘤坏死因子-α刺激通过TNFR1SIRT1途径诱导的。在大鼠原发性肝癌模型中，研究者发现高表达SIRT1的MSCs(Ad-Sirt1-MSCs)促进巨噬细胞募集，并通过分泌CCL5协同促进肝癌的发生。 有趣的是，Ad-Sirt1-MSCs中巨噬细胞的耗尽或CCL5表达的下调减弱了Ad-Sirt1-MSCs对肝脏炎症和肝癌发生的促进作用。研究者证明SIRT1通过激活AKT/HIF1α信号轴上调MSC中CCL5的表达。

肿瘤坏死因子-α刺激的AI F1+CSF1R+MSCs促进慢性炎症微环境促进肝癌发生机制的示意图 图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35989499/ 综上所述，研究者发现在炎症微环境中存在高表达SIRT1的AI F1+CSF1R+MSCs的新亚群。研究者研究了高表达SIRT1的MSCs(Ad-Sirt1-MSCs)在肝癌发生中的作用。结果表明，Ad-Sirt1MSCs可促进巨噬细胞的侵袭和肝癌的发生发展，其机制可能是通过分泌CCL5实现的。 此外，SIRT1主要通过Akt/HIF-1α信号通路上调MSCs中CCL5的表达。本研究的发现揭示了一个与肝癌发生有关的新的MSC亚群，并阐明了慢性炎症环境和内源性MSCs之间的相互作用。这些发现将使我们更好地了解内源性MSCs的免疫调节能力和肝癌的发病机制。