CAR-T细胞疗法在实体瘤中显出有限的成功，仍在“渐进式改变

近年来，随着生物技术的发展，已经有几种CAR-T细胞药物被FDA批准用于治疗血液系统恶性肿瘤，甚至更多的药物正在临床试验中开发。然而，对于实体瘤领域，尚还没有CAR-T细胞制剂获得监管批准。

到目前为止，在一些癌症治疗研究中，如脑癌、肾癌/肝癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胸部癌和头颈癌等实体瘤中使用CAR T细胞并没有令人印象深刻的结果。

在接受Targeted Oncology™采访时，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Wiliam M.Measey医学教授Steven M.Aldelda医学博士讨论了CAR T细胞在实体瘤研究中的引入以及它与现有技术的不同之处。在血液系统恶性肿瘤中观察到。

靶向肿瘤学：是否有实体瘤能看到CAR T细胞的发展势头？

Albelda：过继性T细胞移殖成功的1个是黑色素瘤。这具体是以恶性肿瘤中搜集并扩增随后反馈给患者的T细胞。这具体是在国家癌病研究所进行的，但我明白[德克萨斯大学]MD Anderson也在这样做。也有一些公司早已逐渐尝试开发它。

大部分情况下，CAR Ts在实体瘤中的成功十分有限。在肉瘤方面也取得了一些成功。但总体来说，我不知道任何详细的回应。有时候会出现部分反映和一些平稳的疾病，但这与血液肿瘤所见不同。这并没阻拦大家尝试。有很多对于多种癌病、肝癌和间皮瘤的实验，这是很常见的。可是头颈[癌病]及其脑部肿瘤，胶质母细胞瘤，肠癌，前列腺肿瘤的状况非常活跃性。有很多已经开展的试验。

您能不能探讨一些已经开展的探索CAR T细胞治疗实体瘤的临床研究？

好的报告来源于报告来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的[研究人员]，她们已经用一种靶向这类称之为间皮素的蛋白质的CAR T治疗间皮瘤病人，但它们在当地使用它。他们发现他们自己并有看到对CAR T细胞有不错的反应。但好多个月后，她们逐渐给病人服用PD-1抑制剂，随后她们看到了一些反应。

难以了解CAR T细胞与PD-1疗法本身的功效有哪些区别，因为只有2种治疗法。但少这也是一项获得积极成果的试验。

将CAR T细胞治疗法引进实体瘤行业有可能遭遇哪些挑战？

我认为大多数的CAR T细胞都会遭受肿瘤异质性问题的困扰，其中一些肿瘤细胞表达靶向抗原，而另一些则不表达。针对像B细胞白血病和淋巴瘤那样的疾病而言，这并非一个真正上的问题，因为几乎全部细胞都表达目标，即CD19。针对实体瘤来说，这是一个更大的问题，由于异质性如此之多，以致于几乎没有一个肿瘤的细胞会表表达靶抗原。因此这将是一个问题，要么通过靶向多种抗原体来解决，要么让CAR运输货物，随后以不同的方式杀掉肿瘤细胞，或是有可能在病人体内诱导免疫反应。比CAR T细胞更广泛，可以靶向别的一些抗原。

第二个问题是CAR T细胞在遭受刺激后通常会丧失其功能，长期使用同样的抗原，而不是“肇事逃逸”类型的物品。在血液肿瘤和实体瘤里都是如此，大家已经研究通过更改CAR T细胞的生物学或通过各种遗传或化学机制，可能会提供抗原或方法来避开那些被诱导的检查点抑制剂。这也是彼此的问题。

实体瘤的与众不同之处取决于CAR T细胞必须从血液中运送到肿瘤中。結果证实这是一个非常非常低效能的过程。远低于1%的注射细胞后进入肿瘤。因此这是实体瘤行业的一个领域，我们真的务必找出制造细胞或对细胞进行基因改造的方式，那样她们通常喜爱去的地方并不是淋巴结，而是骨髓，我们可以让他们进入肿瘤。这有可能需要以不同的方式制备细胞，而且对细胞的思考方式与大家对血液肿瘤的思考方式方根本不同。

因此，有很多挑战，大家需要对T细胞开展多重适应。这不一定是我们从患者那边获得的物品，由于我们确实无法做许多基因更改，因此它可能是一个现成的商品。据估计：大家将采用很多科研人员和企业正在研究的这些多能干细胞或自然杀伤细胞。针对自然杀伤细胞，我认为科学[表明]这也是更专业的，而且有一些多能T细胞的临床研究，其分子生物学不为人知。

您如今和未来在实体瘤中应用CAR T细胞的重要信息是什么？

随着血液肿瘤的成功，该行业对尝试在实体瘤中获得同样的成功感到十分激动，但这很有可能要一段时间。假如你想想单克隆抗体疗法真正成为主流或更传统的基因疗法需要多长时间，这便是我开始的领域。有时候也许需要20到25年的迭代进展，或是有时候会发生重大突破这转变了一切。因此，我认为该领域的确期待实现这一目标，大我们正在作出渐进性的改变，期待在下来的5年内，大家将接近血液肿瘤的环节。