来氟米特合并小剂量激素治疗难治性肾病综合征疗效观察

　作者：张涛,贺利成,叶良君　　作者单位：武警湖南总队机关门诊部，湖南 长沙

　　【摘要】目的：探讨来氟米特合并小剂量激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效。方法：将54例难治性肾病综合征患者随机分为观察组和对照组，观察组28例，给予来氟米特合并小剂量激素治疗，对照组26例给予环磷酰胺合并小剂量激素，疗程6个月。结果：总有效率观察组为89.29%(25/28)明显高于对照组73.08%(19/26)(P〈0.05);治疗后24 h尿蛋白量、血白蛋白和血肌酐降低程度，观察组明显优于对照组，两组比较差异有统计学意义(P〈0.05);观察组不良反应发生率为17.85%明显低于对照组30.77%，差异有统计学意义(P〈0.05)。结论：来氟米特合并小剂量激素治疗难治性肾病综合征比CTX具有治愈率高，并发症少等特点，值得临床推广使用。

　　【关键词】 来氟米特,激素,环磷酰胺,肾病综合征

　　[ABSTRACT] ob[x]jective： To investigate the clinical efficacy of leflunomide combined with low-dose steroids in the treatment of refractory nephrotic syndrome. Methods： A total of 54 cases of nephrotic syndrome were randomly divided into the observation group and the control group. Twenty eight patients in the observation group were treated with leflunomide combining with low-dose hormone， while 26 patients in the control group were given cyclophosphamide combining with low-dose steroids. After six monts of treatment， clinical efficacy of the two groups were observee and compared. Results： Total efficacy rate of the observation group (89.29%， 25/28)was significant higher than that of the control group (73.08%,19/26)(P〈0.05). After 24 hours treatment， decrease in urinary protein quantity， serum albumin and blood creatinine was all significant obvious than that in the control group (P〈0.05). The observation group obviously showed significant lower incidence of side effectsthan the control group (17.85% vs. 30.77%，P〈0.05). Conclusion： Leflunomide combining with low-dose steroids is effective on refractory nephrotic syndrome with less side effects， and it′s worthy of application in clinic.

　　[KEY WORDS] Leflunomide; Steroids; Cyclophosphamide; Refractory nephrotic syndrome

　　难治性肾病综合征是指原发性肾病综合征具备下列任何一项特征者：(1)经强的松标准疗程治疗无效者称为激素无效型肾病;(2)经强的松标准疗程治疗缓解但常复发(1年内复发3次或半年内复发超过2次者)称为常复发型肾病综合征;(3)糖皮质激素停药或减量2周内复发或反复且重复3次以上者[1]。约占原发性肾病综合征的30%～50%左右，是目前临床肾病中治疗为棘手、预后较差的病种，本文通过对难治性肾病综合征患者分别给予来氟米特和环磷酰胺合并小剂量激素治疗，探讨分析其临床疗效与安全性，现分析如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　选自2009年2月～2010年2月我院门诊患者54例，所有病例均符合肾病综合征诊断标准，且排除其他继发性难治性肾病综合征。排除检查发现肝功能异常者、乙型肝炎病毒标志物阳性者、血常规检查白细胞减少者、对该种药物过敏或者不能完成整个疗程用药者。 在治疗前均接受足量、足疗程传统的肾上腺皮质激素的治疗方案，且符合难治性肾病综合征诊断者。其中男性24例，女性30例，年龄20～46岁，病程6月～36月，体重50～75 kg，将54例患者随机分为观察组(28例)和对照组(26例)，两组患者的性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P〉0.05)，具有可比性。其中微小病变病者10例，系膜增生性肾小球肾炎者8例，膜性肾病者5例，膜增生性肾小球肾炎者3例，局灶节段硬化性肾小球肾炎者2例。

　　1.2　治疗方法

　　观察组给予来氟米特50 mg口服，3 d后改为每天20 mg维持，每天给予强的松0.5 mg/kg，口服，待尿蛋白转阴后给予减量维持在10～15 mg/d，对照组予以环磷酰胺静滴600 mg/2周，疗程为6个月。整个治疗过程中不给予其他的免疫抑制剂。

　　1.3　疗效判断[2]

　　完全缓解：24 h尿蛋白定量〈0.3 g，每升血清蛋白〉35 g，临床体现及肾病综合征症状消失，肾功能正常。部分缓解：24 h尿蛋白定量下降超过50%，临床体现及肾病综合征症状明显改善，肾功能基本正常。无效：各种指标均无明显变化或恶化。

　　1.4　统计学处理

　　采用SPSS 17.0软件进行统计分析处理，P〈0.05为差异有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　临床疗效比较

　　观察组总有效率89.29%(25/28)明显高于对照组73.08%(19/26)，两组比较差异有统计学意义(P〈0.05)。见表1。表1　两组临床疗效比较

　　2.2　化验室指标

　　治疗前、后观察组与对照组的患者尿PRO g/24 h、血ALBg/l、血肌酐umol/l指标均有好转，两组通过比较各实验室指标变化程度差异有统计学意义(P〈0.05)，观察组各检测指标优于对照组。见表2。表2　两组各检测指标治疗后降低程度比较

　　2.3　不良反应

　　观察组28例患者中，1例于治疗中出现腹泻，4例出现血清谷丙转氨酶增高，不良反应发生率为17.86%。给予对症处理后均明显好转。未出现肝肾功能损害及骨髓造血抑制等不良症状。对照组发生肝损伤3例、恶心、呕吐等消化道反应4例，白细胞减少1例，不良反应发生率为30.77%。观察组不良反应的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P〈0.05)。

　　3　讨论

　　难治性肾病综合征因其病程长、极易反复发作是导致肾功能不全和加速肾功能恶化的重要因素。传统上一般采用糖皮质激素加细胞毒药物如环磷酰胺治疗，环磷酰胺可提高激素疗效，减少用量，减少复发率，然而细胞毒类药物存在损坏肝功能、骨髓和性腺抑制、致癌、致畸等诸多不良反应，很多患者无法坚持到疗程结束[3]。因此对难冶性肾病综合征的治疗一直是肾病科的难题。而来氟米特[4,5](leflunomide，LEF)是一种结构简单具有抗增殖活性的异唑类新型免疫抑制剂，1998年9月获得美国FDA批准后，相继在欧洲和美洲等地上市，是一个以治疗类风湿性关节炎(RA)为主的新型免疫调节剂，近年来在肾病科的应用也取得不错的疗效。其作用机制主要是作用于细胞的二氢乳清酸脱氢酶(dihvdrooratete dehvdrogen-ase，DHODH)，使核内的尿嘧啶核苷单磷酸(rUMP)的合成受抑制，低水平的rUMP使细胞质内P53进入细胞核并造成核的损伤，使活化的T淋巴细胞生长受抑，降低自身免疫反应。作用机制包括：(1)抑制嘧啶的从头合成途径，从而影响DNA和RNA的合成，使活化的细胞休眠在细胞周期的G/S期交界处或S期。(2)抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的黏附，LEF可以抑制中性粒细胞的趋化和表达，减缓粒细胞进入关节和减少局部巨噬细胞的数量，而不影响人粒细胞的吞噬作用;(3)抑制抗体的产生和分泌，M1呈浓度依赖性抑制B淋巴细胞的增殖，还可直接抑制抗体的分泌。(4)体内外试验表明，A771726增加静止外周血淋巴细胞的转化生长因子β1(TGF-β1)蛋白的产生，抑制炎症前IL-2水平、细胞表面IL-2受体和转铁蛋白受体的表达，具有抗炎作用 [6,7]。其在人体内半衰期长约15 d，约40%通过尿液排出，48%通过胆汁从粪便排出、初96 h主要是从肾脏排泄，以后粪便排泄占主导地位。活性炭或消胆胺可促进药物代谢。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物而产生。 还对肝、肾毒性及骨髓无明显的抑制作用，从而对肝、肾及骨髓的不良反应少于其他免疫抑制剂。且来氟米特还具有疗效明显、耐受性好及不良反应少等特点。

　　本文对28例难治性肾病综合征患者给予来氟米特合并小剂量激素治疗与26例给予环磷酰胺合并小剂量激素相对照，结果显示，观察组总有效率为89.29%，与对照组73.08%比较差异有统计学意义。治疗前、后24 h尿蛋白定量、血白蛋白及血肌酐的变化，以及两组在副反应发生上，均有统计学差异(P〈0.05)。来氟米特组明显优于环磷酰胺对照组。

　　综上所述，应用来氟米特合并小剂量激素治疗方法治疗难治性肾病综合征可以提高患者的临床疗效，且安全性好，不良反应小，不失为一种治疗难治性肾病综合征的好疗法，值得推广。