通过基因表达模式预测遗传关联强调疾病的病因学和药物机制

基因在特定环境的网络中相互协调，执行不同的功能。这些基因的变异可改变其功能作用，并在更高层次上影响与疾病相关的生物过程。在这种情况下，确定基因如何影响复杂性状需要从机制上理解不同细胞类型的表达调控，这种认识对于开发新疗法至关重要。

此前已有研究描述了不同的DNA调控元件，包括在不同组织中对基因表达的遗传影响。整合功能基因组学数据和GWAS数据改进了研究人员对这些转录机制的识别，而当这些转录机制失调时，通常会导致组织和细胞谱系特异性病理。全转录组关联研究(TWAS)有助于揭示个体基因在疾病相关机制中的作用。然而，复杂性状结构的现代模型预测，基因-基因相互作用在疾病的起源和进展中起着至关重要的作用。

 PhenoPELLIER（一种基于基因模块的方法）在TWAS（单基因）和GWAS（单变异）背景下的示意图

Milton Pividori等研究人员提出了一种为遗传研究提供基因模块视角的全基因方法PhenoPLIER，将基因-性状关联和药理学扰动数据映射为共同的潜在表示进行联合分析。这种表达是基于在相同条件下具有相似表达模式的基因模块。

研究表明，这一模块视角可以推断功能相关的基因如何影响复杂性状，检测性状之间共享和不同的转录组特性，并预测药理学干扰如何影响基因的活性以发挥其效应。研究人员观察到疾病与相关细胞类型中表达的基因模块相关，并且其的方法在预测已知的药物-疾病对和推断作用机制方面是准确的。此外，利用CRISPR筛选分析脂质调节，研究团队发现功能重要的参与者缺乏关联，但在性状相关模块中被表型普利尔优先考虑。通过合并多组共表达基因，PhenoPLIER可以将遗传关联置于背景中，并揭示单基因策略遗漏的潜在靶点。