新型纳米药物递送系统，用于治疗耐药胰腺癌

胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，预后不佳，多数患者确诊时已是晚期，错过手术治疗机会。以吉西他滨为一线药物的化疗是晚期胰腺癌的主要治疗方法，但由于药物的副作用及耐药性产生，化疗效果常受到限制。因此，迫切需要开发创新治疗策略以改善耐药胰腺癌患者的预后。

声动力治疗（Sonodynamic Therapy，SDT）是一种利用超声波和特定声敏药物相互作用来治疗疾病的新型治疗方法，它通过超声波激发声敏剂释放活性氧，从而破坏病变组织，因其具有优异的组织穿透性，作为深部肿瘤的治疗具有很大的潜力。良好的药物递送系统有利于改善声敏药物缺乏肿瘤靶向性的问题，提高SDT疗效，减少可能导致的附带损伤。

该研究报道了一种新型载药纳米笼——MOFs@COF，可特异结合NRP2受体靶向聚集于胰腺癌组织，通过声动力效应产生单态氧破坏肿瘤细胞线粒体和内质网稳态从而诱导自噬依赖性铁死亡，并增加胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，可望为耐药肿瘤的靶向治疗提供一种新思路。

近年来，金属有机框架（MOFs）已经成为很有前景的药物载体材料。相比于传统的无机载体，MOFs良好的生物可降解性减轻了对其潜在毒性的担忧。但MOFs相对较差的亲水性会影响药物在体内的传递和释放。研究团队将共价有机框架（COF）作为壳层，增加其亲水性的同时减少药物泄漏，并可在弱酸性环境中实现药物的pH触发释放。此外，COF的亲水性孔道环境有利于保持蛋白质的原生构象，使其成为偶联抗体的理想选择。

NRP2是一种广泛存在于肿瘤细胞表面的受体，在肿瘤细胞的生长、迁移、侵袭和血管生成中起着至关重要的作用，被认为是一个潜在的肿瘤治疗靶点。课题组前期成功制备了一种抗NRP2的单克隆抗体（NRP2 mAb），可特异性地结合到胰腺导管腺癌细胞。通过将NRP2 mAb偶联到纳米载体表面，可提高其肿瘤靶向性，使药物递送系统能够快速到达肿瘤部位。

基于此，研究团队制备了一种新型的肿瘤靶向药物递送系统，命名为GEM-DVDMS@MOFs@COF-NRP2（简称GDMCN2），用于吉西他滨耐药性胰腺癌的治疗。

GDMCN2是一种纳米笼状结构，纳米笼内核由MOFs包载声敏药物DVDMS和吉西他滨GEM组成，外壳包封亲水性COF，表面修饰NRP2 mAb。GDMCN2纳米笼靶向结合胰腺癌细胞表面NRP2受体后，促进其内吞进入肿瘤细胞，在酸性微环境中纳米笼降解释放出DVDMS和GEM。在超声波辐照下，DVDMS发生声动力反应产生活性氧（ROS）。大量的ROS损伤线粒体，使线粒体通透性转换孔（MPTP）开放，过载的Ca2+释放到细胞质，诱导内质网（ER）应激。

随后，微管关联蛋白（LC3）被活化LC3-II增加，促进溶酶体自噬，并通过核受体共激活因子4（NCOA4）的上调和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的下调诱导了自噬依赖性铁死亡的发生。同时，ROS的释放导致DNA损伤增加，有利于吉西他滨发挥抗肿瘤作用，进一步抑制肿瘤细胞增殖，一定程度克服了吉西他滨耐药性，提高了胰腺癌对化疗药物的敏感性。

此外，这种新型药物递送系统实现了药物在肿瘤部位的靶向精递送，减少药物副作用，增加了生物安全性。该治疗策略有望为吉西他滨耐药性胰腺癌提供一种高效治疗方法，具有良好的临床应用前景。