ASH前瞻 | 张晓辉教授：精“靶”握，从2022 ASH新进展看FLT3突变AML诊疗新趋势

淋巴瘤、骨髓瘤以及急性淋巴细胞白血病都步入了靶向治疗时代，急性髓系白血病（AML）也在逐步迈入。值得一提的是，以吉瑞替尼等FLT3抑制剂为代表的特异性靶向药物的出现，打破了AML的治疗困境，使临床医生有了精的治疗武器，患者有了全新的治疗选择。2022 ASH年会上也公布了多项吉瑞替尼等FLT3抑制剂治疗AML的重要研究进展。本文将聚焦2022 ASH年会中FLT3突变AML治疗的前沿进展以及临床热点话题，希望能给各位同道的FLT3突变AML患者的临床诊疗工作提供借鉴。

AML精靶向治疗引领时代变革新浪潮

AML是常见的白血病类型。预计到2029年，全球AML患者数量将增至9万例。其中，中国城镇确诊病例高，将从2019年的3万例增加到2029年的4万例¹。过去几十年，针对AML开发了化疗、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和靶向治疗等多种治疗手段，但AML在所有类型白血病中长期生存率仍低，复发/难治（R/R）患者尤甚。近年来，随着分子生物学领域的不断进展，FLT3抑制剂、IDH1/IDH2抑制剂、BCL-2抑制剂等AML新药不断涌现，改变了AML治疗格局，开启了AML靶向治疗时代。一项名为Beat AML Master的临床试验（NCT03013998）公布的新结果表明，与采用标准化疗方案治疗的患者相比，根据不同的基因突变采用精靶向治疗患者的总生存期延长²。

2022 ASH年会中FLT3抑制剂治疗AML进展众多，均显示出卓越疗效

针对AML中一些常见的突变基因，目前已经成功开发出有效靶向治疗药物，其中FLT3抑制剂正成为AML诊疗的研究热点。FLT3突变是AML中的常见突变类型，2022年ELN AML建议将FLT3-ITD低频或高频突变均定义为预后中等，证实了FLT3突变频率无论高低均与AML预后有关，并且推了FLT3抑制剂等多种精靶向治疗药物。2022 ASH年会公布的多项针对FLT3突变AML的研究结果也显示，多种FLT3抑制剂在AML临床治疗中疗效。

一项多中心回顾性研究回顾了接受Midostaurin联合伊达比星和阿糖胞苷治疗FLT3突变AML患者的系列研究的结果显示，与RATIFY试验中报告的Midostaurin联合柔红霉素和阿糖胞苷相比，Midostaurin联合伊达比星和阿糖胞苷的完全缓解（CR）率更高（72.8% vs.58.9%，P＜0.01），无事件生存期（EFS）更长（11.7个月 vs. 8.4个月），具有统计学意义³。

索拉非尼和吉瑞替尼用作FLT3突变AML患者的异基因造血干细胞移植后维持治疗的无进展生存期（PFS）（1年PFS率，66% vs. 76%，P=0.4）和总生存期（OS）（1年OS率，78% vs. 83%，P=0.4）相当⁴。

Midostaurin、索拉非尼等属于第一代FLT3抑制剂，吉瑞替尼等作为第二代FLT3抑制剂，比第一代抑制剂特异性更强，疗效更好⁵。且吉瑞替尼是2021年获批的中国目前的用于治疗FLT3突变R/R AML的FLT3抑制剂，开创了FLT3突变R/R AML中国精靶向治疗新时代。

吉瑞替尼在FLT3突变R/R AML患者中疗效

一项法国双向研究评估了吉瑞替尼在接受过强化化疗和Midostaurin治疗的FLT3突变R/R AML患者真实世界的疗效和安全性。虽然研究中的患者接受了更多前线治疗，但真实世界数据再现了ADMIRAL研究结果，吉瑞替尼在FLT3突变R/R AML患者中可改善生存期和缓解率，并为既往接受过强化化疗和Midostaurin治疗及二线以上治疗的患者提供了新选择。167例R/R FLT3突变的AML患者（队列A），27例患者接受吉瑞替尼联合其他药物治疗，140例患者接受吉瑞替尼单药治疗（队列B），接受单药治疗的患者中67例既往接受强化化疗和Midostaurin治疗（队列C）的细胞遗传学完全缓解（CRc）分别为41例（26.3%）、33例（25.4%）和17例（27.5%）。队列A、B、C中分别有32例（19.2%）、25例（17.9%）和15例（22.4%）患者在吉瑞替尼治疗后接受了allo-HSCT，CRc分别为21例（65.6%）、17例（68.0%）和11例（73.3%）⁶。

移植后吉瑞替尼维持治疗可改善FLT3突变AML患者的预后

FLT3-ITD突变会对造血干细胞移植的结局产生不利影响，关于移植后吉瑞替尼维持治疗的相关报道较少。allo-SCT后吉瑞替尼维持治疗的研究结果显示，移植后吉瑞替尼维持治疗有助于预防移植时MRD阳性患者的移植后复发。allo-SCT前吉瑞替尼组和观察组分别有78.6%和72.7%患者未达到CR或达到血液学CR但微小残留病（MRD）阳性，allo-SCT后所有患者均达到血液学CR，且30天内无复发；对比观察组，吉瑞替尼组的无白血病生存期（LFS）（1年LFS率 vs 36.4%，p=0.0028，）和OS（1年OS vs 45.5%，p=0.0075，）更长，并且1年内的复发率更低（0% vs 51.5%，p=0.005），allo-SCT前为MRD阳性或未达到CR的患者（n=19）中更为明显（0% vs 68.8%，p=0.0028）⁷。

以吉瑞替尼为基础的联合治疗是FLT3突变AML有效的治疗方案

吉瑞替尼联合维奈克拉对FLT3突变克隆非常有效，即使存在共突变也是如此⁸；吉瑞替尼联合阿扎胞苷和维奈克拉，R/R队列中14例患者（74%）有应答，其中4例（21%）达到CR，有应答的患者中6例（43%）达到MRD阴性，7例（50%）清除了FLT3突变，中位随访24.1个月，中位OS为5.8个月，1年OS率为27%，既往未接受过HMA+维奈克拉或吉瑞替尼治疗的患者的结局更优（中位OS：10.5个月vs 4.8个月；1年OS率：41% vs 11%；P=0.11）⁹；吉瑞替尼联合ASTX727和维奈克拉治疗FLT3突变R/R AML患者有效且安全¹⁰。

总之，吉瑞替尼等FLT3抑制剂的问世，给AML患者带来了曙光。对于新诊断FLT3突变AML患者，已有国外指南推一线标准化疗联合FLT3抑制剂治疗。对于FLT3突变R/R AML患者，中外指南均一致推优先吉瑞替尼治疗。

MRD监测助力优化FLT3突变AML预后

值得注意的是，MRD是AML复发和生存期缩短的强有力的预后因素，MRD检测已成为降低AML复发、提高疗效的关键环节。通过有效的手段监测MRD，实现早期识别复发风险患者，采取积极的干预措施，对改善患者生存具有重要价值。AML诊疗路径核心目标应为MRD阴性CR。2022 ASH年会中一项回顾性研究结果表明11，早期MRD清除表现出很大的预后意义，尤其是对于低危和中危组患者；同时，第1疗程（C1）和第2疗程（C2）后MRD阳性可早期识别中危组需要CR1后allo-HSCT的患者。对于FLT3突变AML患者而言，接受治疗后MRD阳性的人群复发率较高，预后较差，因此基于MRD监测进行精治疗意义重大。

小结

目前，R/R AML仍缺乏标准治疗方案。对于大多数R/R AML患者，allo-HSCT是的手段，在移植前达到CR的患者具有更有利的结局。FLT3抑制剂的应用助力实现CR，为移植创造条件，开创了R/R AML治疗的新篇章。吉瑞替尼作为第二代FLT3抑制剂，不仅在单药治疗FLT3突变R/R AML中表现出优异疗效，以吉瑞替尼为基础的联合治疗的疗效亦好，而且对既往使用其他FLT3抑制剂的患者仍然有效，尤其是在维持治疗中改善了FLT3突变AML患者生存，使其具备治疗线数前移的潜力。随着吉瑞替尼的更多临床探索更进一步提高AML的疗效，未来吉瑞替尼有望成为FLT3突变AML患者的一线治疗方案。